189207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortart L-prolinn-származékok előállításásra
1 189 207 2 A vékonyrétegkromatográfia adatai: ecetsav : : metanol : diklór-metán = 1 : 1 : 20; két egymást átfedő folt (izomerek a foszfornál); Rf = 0,38 és 0,42. V Az elemanalízis eredményei a C29H36N208PLi • 0,9 H20 összegképletre: számított: C% 58,53; H% 6,41; N% 4,71; P% 5,20, mért: C% 58,53; H% 6,37; N% 4,60; P% 5,10. Olvadáspont: 125-130 °C. 17. példa: 1 -N-[{[2-(Benzoil-amino)-3-fenil-propil]-hidroxi--foszfinil}-L-alanil]-L-prolin-dilítiumsó. a) DL-3-Fenil-2-(4-toluolszulfonil-amino)-l-(4- toluolszulfoniloxi)-propán. 9,40 g (50,1 mmól) DL-fenil-aninol-hidroklorid 35 ml vízmentes pridinnel készített oldatához 0 *C- on (jeges fürdő) kis adagokban 15 perc alatt hozzáadunk 19,4 g (102 mmól) 4-toluolszulfonil-kloridot. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és éjszakán át keverjük. Ütána szárazra pároljuk, és a maradékot etil-acetáttal és 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal rázzuk össze. Az; etil-acetátos réteget alaposan mossuk 5%-os kálium- j hidrogén-szulfát oldattal, telített vizes-nátríumhidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A sötét maradékot szilikagél ágyon diklór-metánnal majd diklór-metán : etil-acetát (1:1) eleggyel eluálva átmossuk. Az oldószerek eldesztillálása és a maradék dietil-éterrel való eldçrzsölése után 13,93 g (56%) DL-3-fenil-2-(4-toluolszulfonil-amino)-1 -(4-toluoIszuIfoniloxi)-propánt kapunk fehér kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 95-96 °C. Rf = 0,39 (etil-acetát : hexán = 1:2). A diizopropil-éterből átkristályosított minta olvadáspontja: 96-98 °C. Az elemanalízis eredménye a C23H25N02S2 öszszegképletre: számított: C% 60,11; H% 5,48; N% 3,05; S% 13,95, mért: C% 60,30; H% 5,51; N% 3,07; S% 13,68. b) [3-Fenil-2-(4-toluolszulfonil-amino)-propiI]--foszfonsav-dietil-észter. ’ 7,30 g (52,9 mmól) dietil-foszfit 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argongáz alatt kis adagokban 2,20 g (45,8 mmól) 50%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót adunk. Az elegyet utána 30 percig forraljuk visszafolyó hűtő alatt, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, és hozzáadunk 6,90 g (15,0 mmól) a) pontban előállított ditozilátot. Körülbelül 15 perc múlva fehér szilárd anyag válik ki; további 75 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá, és éjszakán át keverjük. Éjszakán át szobahőmérsékleten való keverés után a reakcióelegyet 1 óra hosszáig forraljuk visszafolyó hűtő alatt, majd lehűtjük, és 75 ml etil-acetáttal és 50 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal rázzuk össze. A szerves fázist alaposan mossuk 5%-os' kálium-hidrogén-szulfát oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátriumklorid oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot hexánnal eldörzsölve 5,90 g (92%) [3-fenil-2-(4-toloulszulfonil-amino)-propil]foszfonsav-dietil-észtert kapunk csaknem fehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 86-89 °C. Rf = 0,48 (etil-acetát). A diizopropil-éterből átkristályosított minta olvadáspontja: 94-95"C. Az elemanalízis eredménye a C20H28NOjPS számított: C% 56,46; H% 6,63; N% 3,29; S% 7,54; P% 7,28, mért: C% 56,62; H% 6,70; N% 3,27; S% 7,50; P% 7,0. c) (2-Amino-3-fenil-propil)-foszfbnsav. 5,90 g (13,9 mmól) b) pont szerint előállított vegyüld, 8,0 g (85,1 mmól) fenol és 50 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid oldat elegyét 5,5 óra hosszáig forraljuk visszafolyó hűtő alatt. A lehűtött elegyet 50 ml vízzel hígítjuk, és 2 x 50 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist szárazra pároljuk, 30 mi vízzel hígítjuk, és 2 x 50ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist szárazra pároljuk, 30 ml vízzel oldjuk, és ismét bepároljuk. Ezt még kétszer megismételjük. Végül a maradékot vízzel oldjuk, és 60 ml hidrogén ciklusú AG50W-X8 gyantával töltött oszlopra öntjük, és előbb vízzel majd 5%-os pirídines vízzel eluáljuk. A ninhidrín pozitív anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és szárazra pároljuk. A szilárd maradékot acetonitríllel eldörzsölve 2,55 g (85%) (2-amino-3-fenil-propil)-foszfonsavat kapunk csaknem fehér kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 347 *C (bomlás). Rr - 0,27 (izopropanol : tömény ammóniumhidroxid oldat : víz = 7: 2: 1). Az elemanalízis eredménye a C9H14N03P öszszegképletre: számított: C% 50,23; H% 6,56; N% 6,51; P% 14,39, mért: C% 50,10; H% 6,52; N% 6,23; P% 14,2. d) (3-Fenil-2-ftáliínido-propil)-foszfonsav. 2,00 g (9,30 mmól) c) pontban előállíttott vegyüld és 1,55 g (10,5 mmól) ftálsavanhidríd keverékét argongáz alatt 195-200 ‘C hőmérsékletű fürdőben 1,5 órán át melegítjük. A sötét üvegszerű ömledéket 25 ml etil-acetáttal addig forraljuk visszafolyó hűtő alatt, amíg az üveges maradék feloldódik, és pelyhes kristályos anyag válik ki. A lehűtött elegyet 25 ml dietil-éterrel hígítjuk, és szüljük. A szilárd anyagot alaposan átmossuk dietil-éterrel, és megszárítva 2,87 g (89%) csaknem fehér kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 127-130*C. Az etil-acetátból átkristályosított minta olvadáspontja 129-131*C. Rr = 0,33 (izopropanol : tömény ammóniumhidroxid oldat : víz = 7 : 2 :1). Az elemanalízis eredménye C17H|6NÖ3P őszszegképletre i számított: C% 59,13; H% 4,67; N% 4,06; P% 8,97, mért: C% 59,28; H% 4,62; N% 3,99; P% 8,8. e) I -{N-[Benziloxi-(3-fenil-2-ftálimido-propiI)-foszfinil]-L-aIanil}-L-proplin-benzil-észter. 2,60 g (7,54 mmól) d) pontban előállított vegyüld 10 ml vízmentes benzollal készített szuszpenzió5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
