189207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortart L-prolinn-származékok előállításásra
1 189 207 2 jához 3,30g (15,9mmól) fbszfor-pentakloridot adunk, és argongáz alatt szobahőmérsékleten 45 percig keverjük. Utána a reakcióelegyet visszafolyó hűtő alatt 15 percig forraljuk, lehűtjük, és szobahőmérsékleten 66 Pa (0,5 mmHg) nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, és 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 0,81 g (7,50 mmól) benzil-alkohol és 1,05 ml (7,59 mmól) trietil-amin 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készitett oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, és utána hozzáadunk 2,40 g (7,68 mmól) L-alanil-L-prolin-benzil-észterhidrokloridot. A kapott szuszpenziót jeges fürdőben lehűtjük, és 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 4,5 ml (32,5 mmól) trietil-amin és 8,0 ml tetrahidrofurán elegyét. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük. A maradékot 50 ml etil-acetáttal oldjuk, és alaposan mossuk 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, telített vizes nátrium-klorid oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az 5,0 g maradékot 90 g LPS-I szilikagélen aceton : hexán (1:2) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 2,52 g (48%) l-{N-[benziloxi-(3-fenil-2-ftálimidopropil)-foszfinil]-L-alanil)-L-prolin-benzil-észtert kapunk fehér habként. Rf = 0,38 (aceton : hexán =1:1). f) 1 -[N-{ Benziloxi-[2-(benzoil-amino>3-fenil-propil]-foszfinil}-L-alanil]-L-prolin-benzil-észter. 1,44 g (2,08 mmól) e) pontban előállitott vegyüld 10 ml dioxánnal készített oldatához 200 pl (4,12 mmól) hidrazin-hidrátot adunk, és argongáz alatt szobahőmérsékleten keverjük. Szobahőmérsékleten végzett 22 óra keverés után további 50 pl hidrazin-hidrátot adunk hozzá, és még 4 óra hoszszáig kevetjük. A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal és vízzel rázzuk össze, a szerves fázist vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az 1,5 g maradékot vízmentes toluollal oldjuk, és 1 óra hosszáig forraljuk visszafolyó hűtő alatt. A 10% metanolt tartalmazó diklór-metánnal kifejlesztett vékonyré*. tegkromatogramon egy fő folt látszik; Rf = 0,40. Az elegyet szűrjük, 9,75 ml (5,43 mmól) trietilamint és 0,25 ml (2,15 mmól) benzoil-kloridot adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakcióelgyet etil-acetáttal hígítjuk, alaposan mossuk 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 90 g LPS-1 szilikagélen először etil-acetáttal majd aceton : etil-acetát (1:5) eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 0,95 g (69%) l-[N-{-benziloxi[2-(benzoil-amino)-3-fenil-propil]-foszfinil}-L- alanil]-L-proUn-benzil-észtert kapunk fehér habként. Az etil-acetáttal kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon két folt látszik (körülbelül 1: 1 arányú izomerek). Rf .= 0,22 és 0,32. g ) 1 -[N-{[2-(Benzoil-amino)-3-fenil-propil]-hidroxi-foszfinil}-L-alanil]-L-prolin-dilítiumsó. 0,40 g (0,60 mmól) f) pontban előállított vegyület 30 ml metanol, 10 ml víz és 1,0 ml trietil-amin elegyével készített oldatához 0,25 g 10%-os palládiumosszén katalizátort adunk, és Parr-készülékben 3,5 bar (50 psi) nyomáson 1 óra hosszáig hidrogénezzük. Az elegyet Celiten át szűrjük, hozzáadunk 1,8 ml (1,8 mmól) In lítium-hidroxid oldatot, és szárazra pároljuk. A maradékot vízzel oldjuk, millipore szűrőn szűrjük, és liofilizálva 0,31 g (93%) cím szerinti vegyület komplexet kapunk csaknem fehér szilárd anyagként, Az izopropanol : tömény ammónium-hidroxid oldat : víz (1:2: 1) eleggyel kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon egyetlen folt látszik; Rr = 0,54. Elektrofrézis: pH 9,2 (nátrium-hidrogén-karbonát : nátrium-hidroxid puffer), 2000 V, 45 perc, egyetlen folt +4,5cm-nél láthatóvá téve ecetsavas ninhidrinnel. Az elemanalízis eredményei a C24H28N3OSP' Li2 ■ 1,0 LiOH • 1,8 H20 összegképletre: számított: C% 53,38; H% 6,04; N% 7,78; P% 5,74, mért: C% 53,38; H% 5,40; N% 7,66; P% 5,6. Olvadáspont: 250 °C felett. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű foszfortartalmú L-prolinszármazékok - a képletben R, jelentése fenil- vagy furilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)csoport; Rj jelentése hidrogénatom vagy pivaloiloximetil-csoport; A jelentése 1-2 szénatomos alkiléncsoport vagy —NH—CH(CH3)-csoport és X jelentése L-prolincsoport, amely a karboxilcsoportján képzett benzilésztere vagy 1-6 szénatomos alkilésztere alakjában lehet-, valamint sóik előállítására azzal jellemezve, hogy a) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A 1-2 szénatomos alkiléncsoport, R,, R2, Rj és X a tárgyi körben megadottak, egy XV általános képletű savat vagy aktivált formáját - R,, R2, R3 a fenti jelentésűek - egy ;X általános képletű L-prolin-észterrel vagy savaddíciós sójával - X' karboxilcsoportján képzett benzilészter vagy 1-6 szénatomos alkilészter alakjában lévő L-prolincsoport - reagáltatunk, vagy b) egy XXI általános képletű vegyületet - a képletben Rj jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy : benzilcsoport, A, R2 és X a tárgyi körben meghatározottak - egy VIII általános képletű vegyülettel - Rí a tárgyi körben megadott - reeagáltatunk, majd a jelenlévő Rj védőcsoportot eltávolítjuk, kívánt esetben egy kapott benzilésztert vagy 1-6 szénatomos alkilésztert szabad savvá alakítunk, kívánt esetben olyan vegyületet, amelynek képletében R3 hidrogénatom, olyan vegyületté alakítunk, amelynek képletében R3 pivaloiloxi-metil-csoport, kívánt esetben egy kapott vegyületet sójává alakítunk. 5 10 15 20 25 30 '35 40 45 i 50 I 55 60 65 19
