189206. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-epi- 3-exometilén-cefám-származékok előállítására
1 189 206 2 s, 1H, — NH—); 6,73-7,37 (m, 5H, fenoxi); 7,5-8,17 (2d, 4H, J = 9 csp, benzil protonok). 3. példa 7-a-fenoxi-acetamido-3-exometilén-cefám-4 -karbonsav- ( 4-nitro-behzil) -észter-1-oxid A 2. példában leírt módón kapott, a kívánt terméket tartalmazó oldathoz hozzáadunk 1,6 ml dietil-étert és 5,85 ml ón(II)-kloridot. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a keletkezett komplexet kiszűrjük és hexánnal mossuk. Ezután a kimosott komplexhez 75 ml metanolt adunk, és az elegyet 30-45 percig keverjük. Ezután jeges fürdőbe hűtjük és hűtés közben 6 órán át keverjük. A kristályos terméket kiszűrjük és metanollal mossuk, ily módon 4,6 g kívánt 7-epi-exometiléncefám-iszulfoxidot kaputik, op.: 190,5—191,5 °C. 4. példa 2-(2-Oxo-3-a-fenoxi-acetamido-4-klór-szulfinil-azetidino ) ~3-metil-3-buténsav- ( 4-nitro-benzil)-észter Általában a 2. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy oldószerként 250 ml, azeotrop desztilláció útján gondosan vízmentesített benzol és 250 ml toluol elegyét használjuk. A reakciót az elegy forrpontján, 92 °C-on végezzük, és az elegyet 2 óra 20 percig forraljuk. A kapott szulfinilklorid oldata az NMR-vizsgálat szerint igen kis mennyiségű kiindulási anyagot tartalmaz. 5. példa 7-a-Fenoxi-acetamido-3-exometilén-cefám-4- -karbonsav- ( 4-nitro-benzil) -észter-1 -oxid) A 4. példában leírt módon kapott, a kívánt terméket tartalmazó oldatot a 3. példában leírt módon kezeljük, azzal az eltéréssel, hogy 100 ml metanolt használunk. Ily módon 7,1 g kívánt 7-epiexometilén-cefám-szulfoxidot kapunk, op.: 185-189,5 °C. 6. példa 2-(2-Oxo-3-a-fenoxi-acetamido-4-klór-szulfinil-azetidino ) -3-metil-3-butánsav- ( 4-nitro-benzil) -észter A 4. példában leírt módon járunk el, az ott megadott bemérés kétszeresével, azzal az eltéréssel, hogy a reakcióelegyet 2 óra és 45 percig forraljuk. A terméket tartalmazó oldat NMR-vizsgálata szerint lényegében az összes kiindulási anyag átalakul. 7. példa 7-a-Fenoxi-acetamido-3-exometilén-cefám-4- -karbonsav- ( 4-nitro-benzil ) -észter-1-oxid A 6. példában leírt módon kapott, a kívánt terméket tartalmazó oldatot a 3. példában leírt módon kezeljük, a 3. példában megadott mennyiségek kétszeresével, ily módon 14,6 g kívánt terméket kapunk, op.: 182-188 °C (szárítás után). 8. példa 2- ( 2-Oxo-3-a-fenoxi-acetamido-4-klór-szulfinil-azetidino ) -3-metil-3-buténsav~(4-nitro~benzil)-észter A 6. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a reakcióelegyet csak két és fél órán át forraljuk. A terméket tartalmazó oldat NMR- vizsgálata azt mutatja, hogy csak igen kis mennyiségű kiindulási anyag maradt. 9. példa 7-a~Fenoxi-acetamido-3-exometilén~cefám-4~ -karbonsav-(4-nitro-benzil) -észter-1-oxid A 8. példában leírt módon kapott, a kívánt terméket tartalmazó oldatot a 7. példában leírt módon kezeljük, azzal az eltéréssel, hogy nem 3,6 ml, hanem 4,15 ml dietil-étert használunk. Ily módon 14,9 g kívánt terméket kapunk, op.: 189-191 °C (szárítás után). 10. példa 7-a-Fenoxi-acetamido-3-exometilén-cefám-4- -karbonsav-( 4-nitro-benzil) -észter 1,0 g 7-a-fenoxi-acetamido-3-exometilén-cefám-4-karbonsav-(4-nitro-benzil)-észter- 1-oxidot feloldunk 30 ml diklór-metánban, és az oldatot 0-5 °C hőmérsékletre hütjük. Ezután hozzáadunk 1,06 ml 2-metil-2-butént és 0,33 ml acetil-bromidot, majd az elegyet másfél órán át 0-5 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciót nagy mennyiségű víz hozzáadásával befagyasztjuk és a szerves részt elválasztjuk. A szerves oldószeres oldatot kétszer 20 ml vízzel, majd egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. A terméket kis nyomású, nagyfelbontású folyadékkromatográfiával (szilikagél oszlopon, eluensként acetonitril és víz 1:1 arányú elegyét használva) különítjük el. A terméket tartalmazó frakciókról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon kis mennyiségű kívánt terméket kapunk. Az alábbi két példával a kiindulási 3-acetoximetil-származékok elektrolitikus redukcióját szemléltetjük. 11. példa 7-a-( 4-Metil-fenil-formamido ) -3-exometilén-cefám-4-karbonsav A redukciót egy 50 ml össztérfogatú elektrolizáló cellában végezzük, amelynek munkalelektródja egy toroid (körgyűrű) alakú, 14 cm2 felületű higanyelektród. A segédelektród egy platinadrótból készült hurok, amelyet a munkaelektród felületével párhuzamosan helyezünk el, és egy kis nyílásmére5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5E 6C 65 8
