189206. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-epi- 3-exometilén-cefám-származékok előállítására
1 189 206 2 tű üvegszűrővel választjuk el attól. Összehasonlító elektródként telített kalomel-elektródot használunk, amelynek csatlakozóját a munka elektród felületéhez egészen közel helyezzük el. A cellába bemérünk 50 ml 1 mólos, 4,0 pH-jú Mcllvaine puffer-oldatot, amely 876 mg 7-a-(4- metil-fenil-formamido)-3-acetoxi-metil-3-cefem-4- karbonsavat is tartalmaz. A munkaelektród és az összehsonlító elektród közötti potenciálkülönbséget egy automatikus potenciosztat (potenciálszabályozó) segítségével — 1,6 V-ra állítjuk be. Az elektrolízist 25 °C hőmérsékleten 233 percig végezzük. Ezután a munkafolyadékot ionmentesitett víz segítségével, kimossuk a cellából, az oldatot körülbelül pH-2-re savanyítjuk és etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos oldatot megszárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 356 mg kívánt terméket kapunk, amelynek NMR-vizsgálata (deutero-aceton) azt mutatja, 2Q hogy nem teljesen tiszta. A jellemző sávok: delta = 2,37 (2, 3H, —CH3); 3,37, 3,71, (AB, J = 14 Hz, 2H, H2, tiazin); 5,23 (m, 5H, =CH2, H4, H6, H7); 7,26, 7,84 (AB, J = 4H, aromás). 12. példa 7-a(4-metil-fenil-formamido)-3-exometilén-cefàm-4-karbonxav Lényegében all. példában leirt módon járunk 30 el, 406 mg kiindulási vegyületet (1-oxid formájában) használunk, és a munkafolyadék össztérfogata: 35 ml. Az elektrolízist 167 percen át folytatjuk, az elektrolízis végére a munkafolyadék pH-ja 5,5-re , áll. be. Ezután a munkafolyadékot ionmentesített 35 víz segítségével kimossuk a cellából, hozzáadunk 60 ml etil-acetátot, és pH-ját tömény kénsav segítségével 1,7-re állítjuk. A vizes részt további 60 ml etil-acetáttal újra kirázzuk, az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldó- 40 szert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 330 mg, nem teljesen tiszta terméket kapunk. Az alábbi példával az oxazolino-azetidinonok előállítására szolgáló szintézist szemléltetjük. 13. példa 3-Klór-metil-2-[3-(4-metil-fenil)-7-oxo-epi-4- -oxa-2,6-diazabiciklo[ 3,2,0 ] hept-2-én-6-il] --3-buténsav- ( difenil-metil) -észter 50 150 mg 7-a-(4-metil-fenil-formamido)-3-exometilén-cefem-4-karbonsav-(difenil-metil)észtert feloldunk 20 ml díklór-metánban, amelyet ciklohe- 2 xánnal stabilizálunk és molekulaszürőn szárítunk. Az oldatot szárazjég/aceton hűtőfürdőben körülbelül — 78 °C hőmérsékletre hütjük és hozzáadunk 0,33 ml 1 mólos, diklór-metános klór-oldatot. Az elegyet 45 percig állandó hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 86 mg trifenil-foszfint. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet 2 órán át keverjük. Az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a ragacsos maradékot 3,5 g szilikagélen, körülbelül 34 025 Pa nitrogén túlnyomás mellett, kromatografálva tisztítjuk, oly módon, hogy gradiens elúciót végzünk, amelyet tiszta toluollal kezdünk, majd a toluolhoz 5%-ig növekvő mennyiségben etil-acetátot is adunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 60 mg kívánt terméket kapunk, amelyet NMR-vizsgálatttal (oldószer: deutero-kloroform, belső standard: trimetil-szilán) azonosítunk. A jellemző csúcsok: delta = 2,37 (s, 3H, CH3); 4,07 (s, 2H, CH2C1); 5,03, 5,20, 5,45 (s, 3H, =CH2 és H4); 5,22, 5,87 (d, J = 4Hz, 2H, ß-laktäm); 6,80 (s, 1H, CHPh2); 7,08, 7,66 (AB, J = 8 Hz, amid, aromás); 7,20 (s, ÍOH, észter, aromás). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű, ahol R jelentése fenoxi-(2-5 szénatomosj-alkanoilvagy (1-4 szénatomos a!kil)-benzoil-csoport, és R1 jelentése hidrogénatom vagy nitro-benzilcsoport, 7-epi-exometilén-cefám-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletü, ahol R és R1 jelentése a fenti, szulfoxidot, elektrolitikusan vagy savhalogeniddel és 2-5 szénatomos alkánnal redukálunk, vagy b) valamely (III) általános képletű, ahol n jelentése 0 vagy 1, és R és R1 jelentése a fenti, elektrolitikusan redukálunk. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy savhalogenidként valamely 2-4 szénatomot tartalmazó alkanoil-halogenidet használunk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése fenoxi-acetil- vagy metil-benzoilcsoportés R1 nitro-benzil-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan (II), illetve (III) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R és R1 a fenti, és n az 1. igénypontban megadott. 2 oldal rajz 9
