189196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-benzol-szulfamidok előállítására
1 189 196 2 20. példa D,L-4-[5-(Propioniloxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-benzolszulfonamid [(I) általános képletű vegyidet, R, = aminocsoport és Rs = propionilcsoport] Jeges fürdőben keverés közben 5,0 g (18,3 millimól) D,L-4-[5-(hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3- il]-benzolszulfonamid 50 ml vízmentes piridinnel készült oldatához 1,6 ml propionil-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni és ezután egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 200 ml jeges vízbe öntjük, majd a vizes elegyet hűtés közben sósavval megsavanyítjuk. A kivált kristályos csapadékot kiszűrjük, majd hideg vízzel mossuk. így 3,6 g menynyiségben a 211-212,5 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezt azután nitro-metánból átkristályosítva 3,32 g mennyiségben 212-213,5 °C olvadáspontú terméket kapunk. 21. példa 4-[5-(Hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]benzolszulfonamid és D,L-etán-dikarbonsav alkotta monoészter [(I) általános képletű vegyület, R, = aminocsoport és R5 = 2-karboxi-etil-karbonilcsoport] Keverés közben 5,0 g (18,3 millimól) D,L-4-[5- (hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-benzolszulfonamid 50 ml piridin és 2,02 g borostyánkősavanhidrid elegyével készült oldatát 2 órán át 60 °C-on tartjuk, majd a reakcióelegyet 100 ml jéghideg vízbe öntjük és a vizes elegy pH-értékét hűtés közben koncentrált sósavoldat adagolásával 3-ra beállítjuk. A kapott oldatot ezután nátrium-kloriddal telítjük, majd tetrahidrofuránnal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, 7,96 g mennyiségű kristályos anyagot kapva. Ezt azután 50 ml vízben keverjük és a vizes keverékhez addig adunk 20%-os vizes káliumhidrogén-karbonát-oldatot, míg a pH-érték 10-re beáll. Ekkor a terméket kiszűrjük, majd a szürletet pH 2-ig savanyítjuk sósavval. A terméket kiszűrjük és szárítjuk, 4,8 g mennyiségben 167-170 °C olvadáspontú anyagot kapva. Ennek a vegyületnek a nátriumsóját úgy állítjuk elő, hogy az előző bekezdésben ismertetett módon kapott anyagból 2,4 g-ot 50 ml vízben szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz pH 7-ig 1 n nátriumhidroxid oldatot adunk. Szűrés és vákuumban végzett bepárlás után 2,35 g mennyiségben fehér színű szilárd anyagot kapunk. A találmány szerinti eljárással előállított, antibakteriális hatású vegyületek szokásos módon adhatók be a szervezetbe, önmagukban vagy ismert gyógyhatású anyagokkal kombinációban. Bár beadhatók önmagukban is, rendszerint olyan gyógyszergyártási hordozó- és/vagy segédanyagokkal alkotott gyógyászati készítmények formájában kerülnek felhasználásra, amelyeket a választolt beadási módtól függően az átlagos tudású szakember minden különösebb nehézség nélkül meg tud választani. Az alkalmazott dózis természetesen számos ismert tényezőtől, így például az adott vegyület farmakodinamikai jellemzőitől, beadásának módjától, a kezelendő egyén korától, egészségi állapotától és testsúlyától, a szimptómák jellegétől és mértékétől, az egyidejűleg alkalmazott egyéb kezelés jellegétől, a kezelés gyakoriságától és az elérni kívánt hatástól függően változhat. Általában a napi dózis testsúlykilogrammonként 5 mg és 20 mg között változhat. Általában - ha hatásosabb találmány szerinti vegyületeket alkalmazunk - naponta 5-15 mg, előnyösen 5-7,5 mg hatóanyagot adunk be napi 2-4 alkalommal vagy pedig nyújtott hatású készítmény formájában az elérni kívánt gyógyászati eredmény biztosítása céljából. Ezek a hatóanyagok beadhatók parenterálisan is. Az internális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények egységenként 1-500 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. Ezekben a gyógyászati készítményekben a hatóanyag mennyisége a készítmény összsúlyára vonatkoztatva 0,5-95 súly% lehet. A hatóanyagok beadhatók orálisan szilárd halmazállapotú gyógyászati készítmények, például kapszulák, tabletták vagy porok, illetve folyékony halmazállapotú készítmények, például elixírek, szirupok vagy szuszpenziók formájában. Beadhatók továbbá parenterálisan is steril folyékony készítmények formájában. A zselatin kapszulák a hatóanyagot és porított hordozóanyagot, például laktózt, szacharózt, mannitot, keményítőt, cellulóz-származékokat, magnézi um-szteará tot, sztearinsavat stb. tartalmaznak. Sajtolt tabletták gyártásához hasonló hordozóanyagokat alkalmazhatunk. Mind a tabletták, mind a kapszulák elkészíthetők késleltetett hatóanyagleadású formában, a hatóanyag több órán át tartó leadásának biztosítása céljából. A sajtolt tabletták be lehetnek vonva cukorbevonattal vagy filmbevonattal az esetleges rossz íz elfedése, továbbá a tablettának a környezet behatásaitól való védelme céljából, vagy pedig enterális bevonattal lehetnek ellátva a tabletta szelektív szétesésének a gasztrointesztinális traktusban való biztosítása céljából. Az orális beadásra alkalmas folyékony készítmények a készítmény könnyebb szedhetőségének biztosítása céljából színező és ízesítő adalékokat tartalmazhatnak. A parenterális beadásra alkalmas oldatokhoz hordozóanyagként általában vizet, olajokat, telített nátrium-klorid-oldatot, vizes dextróz-oldatot, glükóz-oldatot és egyéb rokon cukrok oldatait, továbbá glikolokat, például propilén-glikolt vagy polietilén-glikolokat használhatunk. A parenterális beadásra alkalmas oldatok előnyösen a hatóanyagot valamely vízoldható sója formájában tartalmazzák, alkalmas stabilizáló ágensek és - szükséges esetben - pufferoló anyagok mellett. Antioxidánsok, például nátrium-hidrogén-szulfát, nátriumszulfit vagy aszkorbinsav egyedül vagy kombinációban alkalmas stabilizáló anyagok. Használható továbbá a citromsav és sói, valamint az etiléndiamin-tetraecetsav-nátriumsó is. A parenterális oldatok tartalmazhatnak továbbá konzerválósze5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 •5 9
