189196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-benzol-szulfamidok előállítására
1 189 196 2 reket, például benzalkónium-kloridot, metil- és propil-parabént vagy klór-butanolt is. Az alkalmazható gyógyszergyártási hordozó- és segédanyagokra vonatkozó összefoglaló szakirodalmi publikációként a Martin, E. W. szerkesztésében megjelent „Remington’s Pharmaceutical Sciences” c. könyvre utalhatunk. A következőkben a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek alkalmazásával készíthető különböző gyógyászati készítményekre adunk egyegy példát. Kapszula Nagyszámú kapszula állítható elő úgy, hogy szokásos kétrészes kemény zselatinkapszulák mindegyikébe 75 mg porított hatóanyagot, 150 mg laktózt, 24 mg talkumot és 6 mg magnézium-sztearátot töltünk. Tabletta Nagyszámú tablettát állíthatunk elő úgy, hogy a tabletták egyenként 75 mg hatóanyagot, 0,2 mg kolloid szilícium-dioxidot, 5 mg magnézium-sztearátot, 250 mg mikrokristályos cellulózt, 11 mg kukoricakeményítőt és 98,8 mg laktózt tartalmazzanak. A beszedhetőség könnyítése vagy a hatóanyagleadás késleltetése céljából megfelelő bevonatokat alkalmazhatunk. Injektálható készítmény Parenterális beadásra alkalmas injektálható készítményt állíthatunk elő úgy, hogy a hatóanyagból 1,5 súly%-ot 10 térfogat% propilén-glikolt tartalmazó vízben oldunk, majd a kapott oldatot nátrium-kloriddal izotóniásra állítjuk be és ezután sterilizáljuk. Szuszpenzió Orális beadásra alkalmas vizes szuszpenziót állíthatunk elő úgy, hogy annak 5 milliliteré 75 mg finoman eloszlatott hatóanyagot, 200 mg nátriumkarboxi-metil-cellulózt, 5 mg nátrium-benzoátot, 1 g amerikai egyesült államokbeli gyógyszerkönyvi minőségű szorbit-oldatot és 0,025 ml vanillint tartalmazzon. A kísérleti eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek hatásosak széles körben aerób, adott esetben anaerob vagy csak anaerob bakteriális izolátumokkal - beleértve a béta-laktamázt termelő Staphylococcus aureus és Neisseria gonorrhea törzseket, valamint a Gram-negatív Enterobacteriaceae és Pseudomonas aeruginosa törzseket - szemben. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antibakteriális hatásspektruma magába foglalja mindazokat az organizmusokat, amelyek a légzőrendszer, a gasztrointesztinális rendszer, a nemi szerveket és a vizeletkiválasztást magába foglaló rendszer, a központi idegrendszer, a vér, az intesztinális folyadékok, a lágy szövetek és a csontozat főbb humán és állatgyógyászati kórokozói. Az I. táblázatban olyan találmány szerinti vegyületeket sorolunk fel, amelyek in vitro antibakteriális hatást mutatnak. Mueller-Hinton féle táptalajt használva a Conrath, F. B. által a „Handbook of Microtiter Procedures” c., 1972-ben a Dynatech Corporation (Cambridge, Massachusetts állam, Amerikai Egyesült Államok) gondozásában megjelent könyvben ismertetett standard mikrohígításos módszert használunk a 24 órás minimális gátlási koncentrációk (továbbiakban: MIC-értékek) meghatározására a Staphylococcus epidermidis és Escherichia coli kísérleti törzseken. /. táblázat MIC-értékek táptalaj-hígítással in vitro mérve az (I) általános képletű vegyületekkel, ahol R3 = H R, Kémiai név Mikrohígításos táptalaj MIC: pg/ml S. E. coli epidermidis — NHj D,L-4-[5-(hidroxi-metil)-2-oxooxazolidin-3-il]-benzolszulfonamid 62,5 62,5 —nh2 L-4-[5-(hidroxi-metil)-2-oxooxazolidin-3-il]-benzolszulfonamid 31,3 31,3 —N (CH3)2 D,L-4-[5-(hidroxi-metil)-2-oxooxazolídin-3-íI]-N,N-dímetílbenzolszulfonamid 50,0 >200,0 ch3 I NH D,L-4-[5-(hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-N-metilbenzolszulfonamid 50,0 >200,0 CH3| NH L-4-[5-(hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-iI]-N-metilbenzolszulfonamid 25,0 200,0-N, D,L-4-[5-(hidroxi-metil)-2-oxo-oxazoIidín-3-il]-benzolszulfonil-azid 4,2 12,5-N, L-4-[5-(hidroxi-metil)-2-oxooxazolidin-3-il]-benzolszulfonil-azid 1,6 9,4 Az L-4-[5-(hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]benzolszulfonamid in vitro antibakteriális spektrumának összefoglalását a II. táblázatban adjuk meg. Agar-agar hígításos módszerrel határozzuk meg a MIC-értékeket 2 Gram-pozitív és 11 Gram-negatív genuszt reprezentáló, aerób vagy adott esetben anaerob teszt-izolátumon. Ez a módszer ismert, és a következőképpen hajtjuk végre. Mueller-Hinton féle agar-agar-lemezeket készítünk a bakteriális törzsek - kivéve a Neisseria gonorrhoea és Hemophilus sp. törzseket - érzékenységi vizsgálatára. A lemezek 128 pg/ml és 1,0 g/ml közötti koncentrációban tartalmaznak kísérleti vegyületet. Az utóbbi két organizmust a Difco Laboratories (Detroit, Michigan állam, Amerikai Egyesült Államok) cég által szállított Bacto-Supplement C anyagból 1%ot tartalmazó GC-agar-agaron vizsgáljuk, az inkubálást 6% szén-dioxidot tartalmazó közegben végezve. Áz agar-agar-lemezeket olyan bakteriális oltóanyagból egy oltókacsnyi (0,001 ml) mennyiséggel oldjuk fel, amelynek hígítása olyan mértékű, hogy milliliterenként 5 • 106 telepképző egységet tartalmaz. 35 'C-on végzett 24 órás inkubálást követően a MIC-értéket, mint a makroszkopikus jellegű bakteriális növekedést a legkisebb koncentrációban gátló értéket megállapítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
