189196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-benzol-szulfamidok előállítására
1 2 189 196 I. példa 4-[5-(Hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]benzoiszulfonamid [(I) általános képletű vegyület, Rí = aminocsoport és R5 = hidrogénatom] 5 Nitrogénatmoszférában keverés és melegítés közben 247,3 g (1,00 mól) N-fenil-4-metil-benzolszulfonamid és 20 g 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán (a továbbiakban rövidítve: DABCO) 950 ml dimetilformamiddal (a továbbiakban röviditve: DMF) 10 képzett oldatához 2 óra leforgása alatt hozzáadjuk 70 ml frissen desztillált glicidin 70 ml DMF-dal készült oldatát, majd az adagolás befejezését követően a reakcióelegy melegítését 1 óra és 40 percen át folytatjuk. Ezután 1 óra leforgása alatt további 15 35 ml glicidin 35 ml DMF-dal készült oldatát adagoljuk, majd a melegítést 5,5 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezt követően kismennyiségű jég jelenlétében 4 liter hideg vízbe öntjük, majd a kristályosodott N-(2,3-dihidroxi-propil)-4-metil-N- 20 fenil-benzolszulfonamidot kiszűrjük és hideg vízzel alaposan átmossuk. így ebből a 91-94 °C olvadáspontú termékből 348 g-ot kapunk. Ezt az anyagot azután 700 ml toluolból átkristályosítjuk, 312 g mennyiségben 108,5-109,5 °C olvadáspontú anya- 25 got kapva. Nitrogénatmoszférában keverés közben 600 g naftalin 1,8 liter 1,2-dimetoxi-etánnal készült, 20 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten tartott oldatához 250 g 40%-os ásványolajos nátrium-diszperziót 30 adunk, majd az adagolás befejezését követően az így kapott keveréket még 20 percen át keverjük és ezután poradagoló tölcséren keresztül 305 g N-(2,3- dihidroxi-propil)-4-metil-N-fenil-benzolszulfonamidot adunk hozzá, miközben hőmérsékletét 35 °C 35 alatt tartjuk. Miután a szilárd anyag teljes mennyiségét beadagoltuk, a reakcióelegyet még 1 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá, míg színe sötétzöldből vagy feketéből sárgává változik. Ezt követően olyan mennyiségű koncentrált sósavoldatot 40 adunk hozzá, hogy erősen savassá váljon. A reakcióelegyet ezután kétszer toluollal, majd háromszor hexánnal extraháljuk, az utóbbi nyomainak eltávolítása céljából nitrogéngázzal átfúvatjuk, nátriumkloriddal telítjük és tömény ammónium-hidroxid- 45 oldattal meglúgosítjuk. A reakcióelegyet ezután diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes kálium-klorid fölött szárítjuk és a diklórmetánt elpárologtatjuk, halványsárga olaj formájában 132,3 g 3-(fenil-amino)-1,2-propándiolt kapva. 50 Nitrogénatmoszférában 83,6 g (0,5 mól) 3-(fenilamino)-l,2-propándiol, 250 ml 1,2-dimetoxi-etán és 61 ml dietil-karbonát keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, a forralás közben közel 0,15 g szilárd nátrium-metilátot beadagolva 55 és a forralás időtartamát közel 2,5 órára beállitva. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, vízzel keverjük és szűrjük, 41,1 g mennyiségben a 122-124 °C olvadáspontú 5-(hidroxi-metil)-3-fenil-2-oxazolidinont kapva. Ezt az anyagmennyiséget 100 ml 60 abszolút etanolból átkristályosítjuk, 38,0 g 125,5-126 °C olvadáspontú terméket kapva. A vizes szűrletből betöményitéssel és etanolból végzett átkristályosítással további 25,3 g 124,5-125 °C olvadáspontú termék különíthető el. 65 Nitrogénatmoszférában 25,3 g 5-(hidroxi-metil)-3-fenil-2-oxazolidinon és 100 g trifluor-ecetsavanhidrid keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. A forralás befejeztekor a szilárd anyag teljes mennyisége oldatba megy. Az oldatot azután csökkentett nyomáson bepároljuk, 41 g mennyiségben olyan olajat kapva, amely állás közben kristályosodik. Ezt a köztiterméket további tisztítás nélkül felhasználjuk. Nitrogénatmoszférában, egy alkalmas reakcióedényben, keverés közben 250 ml klórszulfonsavhoz 15 perc leforgása alatt hozzáaajuk az előző lépésben kapott közti terméket. Az adagolás során a reakcióelegyet nem hűtjük, így hőmérséklete 30-40 °C-ra áll be. A szilárd anyag hőfejlődés és hidrogén-klorid fejlődése közben oldódik. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra és 20 percen át keverjük, majd jégre öntjük. A termékként képződő D,L-4-[5-(trifluor-acetoxi-metil)-2-oxooxazolidin-3-il]-benzolszulfonil-klorid kikristályosodik, így kiszűrjük, hideg vízzel alaposan átmossuk és nitrogéngáz-áramban szárítjuk. Ezt a köztiterméket ezután tetrahidrofuránban feloldjuk, majd a kapott oldathoz keverés közben jeges fürdővel végzett hűtés közben 18 ml tömény ammóniumhidroxid-oldatot adunk, az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét 20-25 °C-on tartva. Bepárlás és szűrés után 24 g mennyiségben a 154-156 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezt azután acetonitrilből átkristályosítjuk, 15,8 g mennyiségben 167-168 °C olvadáspontú terméket kapva. 2. példa L-4-[5-(Hidroxi-etil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]benzolszulfonamid [(I) általános képletű vegyület, R, = aminocsoport és Rs = hidrogénatom] Keverés közben 40,4 g (0,169 mól) L-3-[4-(metiltio)-fenilj-5-(hidroxi-metil)-2-oxazolidinon 500 ml abszolút etanollal készült oldatához 300 g Raneynikkelt adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. A reakcióelegyből vett minta NMR-spektruma azt mutatja, hogy a metil-tiocsoportot sikerült eltávolítani. A reakcióelegyet ezután szűrjük, majd a szűrletet ismételten forrásban tartott etanollal extraháljuk. Az egyesített etanolos extraktumot bepároljuk, 32,5 g mennyiségben 134-136 °C olvadáspontú L-5-(hidroxi-metil)-3-fenil-2-oxazolidinont kapva. Ezt a köztiterméket azután 115 ml abszolút etanolból átkristályosítjuk, 32,5 g mennyiségben 138-139,5 °C olvadáspontú fehér kristályokat kapva. 106 ml abszolút etanolból végzett ismételt átkristályosítás 28,9 g 139-140 °C olvadáspontú térniékct cid 28,7 g (0,148 mól) L-5-(hidroxi-metil)-3-fenil-2- oxazolidinon 100 ml trifluor-ecetsavanhidriddel készült keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával addig forraljak, míg a szilárd anyag feloldódik. Az oldatot ezután csökkentett nyomáson bepároljuk majd a kapott olajat hozzáadjuk 200 ml klórszulfonsavhoz, az adagolás során kapott reakcióelegy hőmérsékletét 30 °C alatt tartva. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,25 órán át keverjük, 4
