189174. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-fluor-5(fluor-fenil)-2-([4'-hidroxi- 4'-(p-fluor-fenil)-butil]-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro- 1H-pirido[4,3-b-]-indol-származékok előállítására
1 189 174 2 Organic Reactions 4, 174 (1948) és Rylander a „Catalytic Hydrogenization Over Platinum Metals” (Katalitikus hidrogénezés a platinacsoport elemeivel mint katalizátorokkal) című műben, 291-303. oldal, Academic Press, New York, 1967. A reakciót elvégezhetjük egész sor olyan redukálószer segítségével, amelyekről közismert, hogy használhatók szekunder aminoknak aldehidekkel vagy ketonokkal végzett reduktív alkilezésénél. Ilyen redukálószer például a hidrogén, valamely nemesfém katalizátor, például platina, palládium, rádium, ruténium, vagy nikkel katalitikus mennyiségének a jelenlétében; vagy például különféle fém-hidrid típusú redukálószerek, mint például a nátriumciano-bórhidrid vagy a lítium-bórhidrid; továbbá a hangyasav. Előnyös redukálószerek a nemesfémkatalizátorok és a nátrium-ciano-bórhidrid. Különösen előnyös nemesfémek a platina és a palládium és kiváltképpen különösen előnyös a palládium, mivel ez a leggazdaságosabb és leghatékonyabb, ugyanis ennek a katalizátornak az alkalmazásával az enantiomer termékeket magas hozammal és optikailag igen tisztán nyerhetjük. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint valamely II általános képletű amint a III képletű laktol egyenértéknyi mennyiségével reagáltatjuk, a fentiekben felsorolt előnyös redukálószerek valamelyike és valamely semleges oldószer jelenlétében, körülbelül - 10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten. Ha előnyös redukálószerként nátrium-ciano-bórhidridet alkalmazunk, ebből legalább egy egyenértéknyi mennyiséget használunk. Ha valamely előnyös nemesfém-katalizátort alkalmazunk, akkor a reakciót hidrogén moláris felesleg jelenlétében hajtjuk végre. Amint ezt fentiekben említettük, a nemesfémkatalizátort „katalitikus mennyiségben” alkalmazzuk, ez a kifejezés a szakemberek számára egyértelmű. Ha redukálószerként valamely nemesém-katalizátort és hidrogént alkalmazunk, akkor a reakciót egyformán könnyen elvégezhetjük akár atmoszférikus nyomáson, akár nagy nyomáson, például 9,8 • 105 Pa-t meg nem haladó, vagy ezt az értéket meghaladó nyomáson is. Azt, hogy a reakciót atmoszférikus nyomáson vagy ennél nagyobb nyomáson folytatjuk le, általában a reakció léptéke határozza meg. Például, ha csak néhány grammnyi vagy ennél is kisebb mennyiségű reagensből indulunk ki, akkor kényelmesebb atmoszférikus nyomáson dolgozni. Ipari méretekben azonban általában előnyösebb nagy nyomáson végezni az átalakítást. Alkalmas semleges oldószerek például a rövid szénláncú alkanolok, mint például a metanol, etanol, izopropanol vagy n-butanol, az éterszerű oldószerek, mint például az 1,2-dimetoxi-etán, dietilénglikol-dimetil-éter, dietil-éter vagy a diizopropiléter, a glikolok, mint például az etilén-glikol és a dietilén-glikol, valamint a glikol-monoéterek, mint például az alfa-metoxi-etanol és a dietilén-glikolmonoetil-éter. A reakciót végrehajthatjuk ugyan több-kevesebb sikerrel körülbelül -50°C és a reakcióelegy forrpontja közötti tetszés szerinti hőmérsékleten, előnyösen azonban körülbelül — 10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük, mivel ebben a tartományban kényelmesebben dolgozhatunk, és a reakció jobban is megy. Magasabb hőmérsékleten racemizáció és más nem kívánatos mellékreakciók is számottevő mértékben felléphetnek. -10°C alatti hőmérsékleten viszont a reakciósebesség nagyon kicsi. A reakció általában 1-5 óra alatt játszódik le. A reakció termékét a szokásos módszerekkel különítjük el, és kívánt esetben kristályosítással vagy kromatográfiás úton tisztítjuk meg. Az itt leírt módon a kívánt enantiomereket jó termeléssel és optikailag nyagyon tisztán nyerjük. Egy másik, a találmány szerinti előnyös terméket nyerhetünk oly módon, hogy a fenti módon valamely jobbraforgató II általános képletü amint egy racém III képletű laktollal reagáltatunk. A nyert I általános képletü termék optikailag aktív lesz a benne lévő (A) általános képletü csoport kiralitása miatt. Ennek a terméknek is igen erős nyugtató hatása van. Mint fent említettük, a jelen találmány szerinti, bázikus jellegű vegyületek savaddíciós sókat képezhetnek. Az említett bázikus jellegű vegyületeket úgy alakítjuk savaddíciós sóikká, hogy valamely bázist vizes vagy nem-vizes közegben valamely savval reagáltatunk. Másrészről, ha valamely ilyen savaddíciós sót valamely bázis, például alkálifémhidroxid, alkálifém-karbonát, vagy alkálifémhidrogén-karbonát vizes oldatának egyenértéknyi mennyiségével, vagy pedig valamely olyan fémkation egyenértéknyi mennyiségével, amely kation a sav anionjával oldhatatlan csapadékot képez, kezelünk, akkor visszanyerjük a szabad bázist. Az ily módon visszanyert szabad bázisokat újra átalakíthatjuk ugyanazzá, vagy valamely más savaddíciós sóvá. Ha a jelen találmány szerinti vegyületek savaddíciós sóinak kemoterápiás hatását akarjuk hasznosítani, akkor természetesen előnyösen gyógyászatilag elfogadható sókat használunk. Egy-egy adott só esetében előfordulhat, hogy vízben nem oldható, toxicitása kedvezőtlen vagy nem kristályositható, és ezért nem vagy kevésbé alkalmas az adott gyógyászati célra; a vízben nem oldható vagy toxikus sókat a fent leírt módon átalakíthatjuk a gyógyászatilag elfogadható bázisokká, vagy egy másik módszer szerint átalakíthatjuk őket bármely kívánt, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá. Gyógyászatilag elfogadható anionokat szolgáltató savak például a sósav, hidrogén-bromid, hidrogén -jodíd, salétromsav, kénsav, kénessav, foszforsav, ecetsav, tejsav, citromsav, borkösav, borostyánkősav, maleinsav és glükonsav. A találmány szerinti vegyületeket emlősök kezelésére, nyugtatószerekként használhatjuk. Egy másik, a közelmúltban leírt mérési módszer [Leyson és munkatársai, Biochem. Pharmacol., 27, 307—3 í 6 ( 1978)] szerint a triciált spiroperidol dopamin-receptorokhoz való kötődésének a gátlása párhuzamosan változik azzal, hogy az egyes gyógyszerek relatíve milyen mértékben hatnak a dopaminreceptorok által befolyásolt viselkedésre. A nyugtatószerként alkalmazható y-karbolinokat és ezek gyógyászatilag elfogadható sóit adagolhatjuk önmagukban más gyógyhatású szerekkel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
