189174. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-fluor-5(fluor-fenil)-2-([4'-hidroxi- 4'-(p-fluor-fenil)-butil]-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro- 1H-pirido[4,3-b-]-indol-származékok előállítására
1 189 174 2 együtt is. Adagolhatjuk őket önmagukban is, de általában valamely, az adagolás módjától és a gyógyszerészeti gyakorlattól függően kiválasztott gyógyászati vivőanyagga) együtt adagoljuk őket. Orálisan (szájon át) adhatjuk őket például tabletták vagy kapszulák formájában, amelyeket töltőanyagok, mint például keményítő, tejcukor vagy bizonyos fajta anyagok, stb., felhasználásával készítünk. Adagolhatjuk ezen vegyületeket oldatok vagy orális szuszpenziók formájában, amelyekben a hatóanyagot szuszpendáló és/vagy emulgeálószerekkel kombináljuk. Alkalmazhatunk parenterális (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével adott) injekciós készítményeket, ez esetben a találmány szerinti vegyületekből vagy ezek alkalmas származékaiból steril vizes oldatokat készítünk. Az ilyen vizes oldatokat szükség esetén megfelelően pufferoljuk, és abból a célból, hogy izotóniásak legyenek (a vérrel azonos legyen az ozmózisnyomásuk), a hatóanyagon kívül még más oldott anyagokat, például konyhasót vagy glükózt is kell tartalmazniok. Habár a jelen találmány szerinti vegyületek általában emlősökön alkalmazhatók, az előnyös felhasználási terület az emberek kezelése. Egy adott beteg esetében végső soron a kezelőorvosnak kell eldöntenie, hogy milyen dózis a legmegfelelőbb, és a dózis a beteg korától, testsúlyától és a gyógyszerre adott válaszreakciójától függően, továbbá a tünetek természetétől és mértékétől, valamint az alkalmazott gyógyszer farmakodinamikai jellemzőitől függően változik. Kezdetben általában alacsony dózisokat alkalmazunk, majd a dózist fokozatosan növeljük az optimális dózis-szintig. Gyakran az a tapasztalat, hogy orálisan adagolt készítmény esetében nagyobb hatóanyag-mennyiség szükséges ugyanazon hatás eléréséhez, amelyet parenterális adagolással már kisebb mennyiséggel is elérhetünk. A fentieket összességében figyelembevéve, embereken a nyugtató hatás kifejtéséhez a jelen találmány szerinti vegyületeket napi körülbelüli 0,1 mg és 100 mg dózisban, és előnyösen 0,5 mg és 25 mg közötti dózisban adagoljuk. Ha egy adott beteg esetében a jelen találmány szerinti vegyületek elhúzódó hatást eredményeznek, akkor adhatunk heti 5 mg és 125 mg közötti mennyiséget, amelyet egyszerre vagy két részre osztva adunk be. A fenti értékek tájékoztató jellegűek, és természetesen egyes esetekben jobban beválhatnak az itt közélteknél magasabb vagy éppen alacsonyabb dózisok. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. 1. példa A H-fluor-5-(p-fluor-fenil)-2f 4'-hidroxi-4'-(pfluor-jénil )-but ií]-2,3,4,4a, 5, Vb-he.xahidro-l H-pirid<>[4,3-b] inda! enantiomerjeinek aszimmetrikus szintézise a-enantiomer 230 g d-( + )-4-hidroxi-4-(p-fluor-fenii)-vajsavból előállított 5-(p-fluor-fenil)-2-hidroxi-tetrahidrofuránt feloldunk 30 ml metanolban, az oldathoz hozzáadunk 404 mg (1,25 millimól) jobbra forgató 8-fluor-5-(p-fluor-fenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidrolH-pirido[4,3-b] indol bázist, az elegyet negyedórán át kevertetjük, majd hozzáadunk 150 mg 10%os csontszenes palládium katalizátort, és az elegyet atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. Amikor már nem fogy több hidrogén, a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletből csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. A maradékot megosztjuk etilacetát és 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat között, a vizes részt mégegyszer kirázzuk etil-acetáttal, az egyesített etil-acetátos oldatokat magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 20 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etilacetátot használunk. A kívánt teméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk dietil-éterben, és dietil-éteres sósav-oldat hozzáadásával sósavas sóvá alakítjuk. Termelés: 144 mg, op.: 248-252 °C [a]j,: = +30,1° (metanol). A termék nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel vizsgálva 97,5%-os tisztaságúnak mutatkozik. ß-enantiomer 53 mg (0,95 millimól) kálium-hidroxid 50 mi metanollal készült oldatához nitrogén atmoszférában hozzáadunk 613 mg (1,90 millimól) balra forgató 8-fluor-5-(p-fluor-fenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1 H-pirido[4,3-b] indol-hidrokloridot [ajj; = - 40,9 ° (metanol), és az elegyet teljes feloldódásig kevertetjük. Az oldathoz hozzáadjuk 346 mg ( 1,90 millimól), balraforgató 5-(p-fluor-fenil)-2- hidroxi-tetrahidro-furán kevés metanollal készült oldatát, és az elegyet negyedórán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána az oldatot 5 °C hőmérsékletre hütjük és 20 perc alatt hozzáadjuk 120 mg (1.90 millimól) nátrium-ciano-bórhidrid kevés metanollal készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet 45 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd hozzáadunk 250 mg kálium-hidroxidot, és feloldódásig kevertetjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot megosztjuk etil-acetát és víz között. A vizes részt még egyszer kirázzuk etil-acetátlal. az egyesített etil-acetátos oldatokat magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék 1,014 g súlyú olajos terméket 30 g szilikagélen a fent leírt módon kromatografáljuk, ily módon olaj formájában 653 mg cím szerinti vegyületet nyerünk. Az olajos terméket a fent leírt módon sósavas sóvá alakítjuk, súlya: 400 mg, op.: 252-257 °C, bomlik, [aJo = -33,7 ° (metanol), nagynyomású folyadékkromatográfiás úton vizsgálva 99%-os ß-enantiomernek mutatkozik. Az anyalúg feldolgozása útján második generációként további 80 mg sót nyerünk, op.: 254-258 °C (bomlik). Össztermelés: 56%. y-enantiomer 23 ml metanolban feloldunk 2,07 g (6,4 millimól) d-{ + )-8-fluor-5-(p-fluor-fenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido[4,3-b]indol-hidrokloridot (Md = + 39 °) és 1,3 g (7,1 millimól) balra forgató 5 0 5 '0 >5 10 !5 40 45 50 55 60 65
