189174. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-fluor-5(fluor-fenil)-2-([4'-hidroxi- 4'-(p-fluor-fenil)-butil]-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro- 1H-pirido[4,3-b-]-indol-származékok előállítására
1 189 174 2 Az I általános képletü diasztereomereknek d- és 1-enantiomerekké történő reszolválását az irodalomban racém aminok reszolválására leírt bármely ismert módszerrel végezhetjük: lásd például: Fieser és munkatársai, „Reagents for Organic Synthesis”, Wiley & Sons, Inc., New York (1967), 1. kötet, 977. oldal, és az ott felhozott utalások. Az I képletü vegyületek tiszta enantiomerjeinek találmány szerinti szintézise sztereospecifikus. Ezt úgy végezzük, hogy valamely II általános képletü triciklusos szekunder amin egyik tiszta enantiomerjét a 2-es helyzetű helyettesitö bevitelére alkalmas reagens valamelyik tiszta enantiomer formájával kondenzáljuk. Az alábbiakban ismertetjük az I általános képletü vegyületek sztereospecifikus szintézisét, egy új eljárást, amelynek során az alkalmazott reagensek tiszta enantiomerjeiböl kiindulva, magas hozammal és kényelmesen nyerhetjük az optikailag tiszta termékeket. Természetesen ezzel az eljárással racém termékeket is előállíthatunk, ha racém reagensekből indulunk ki. Az eljárást az A reakcióegyenlet szemlélteti. Az II általános képletü aminok optikai izomerjeil a racém vegyületek reszolválása útján nyerjük. A reszolválást a (II) általános képletü aminnak optikailag aktiv savval alkotott sóján keresztül végezzük. Az aminok reszolválására számos sav alkalmas, azt pl. Fieser és munkatársai fenti munkája ismerteti, a fenti reszolváláshoz előnyös sav az N- karbamoil-fenil-aianin optikai (D- és L-) izomerjei. Ezeket úgy állíthatjuk elő, hogy az izomer fenilalaninokat önmagában ismeri módszerekkel nátrium-cianáttal reagáltatjuk. A reszolválást úgy végezzük, hogy a N-karbamoil-fenil-alanín egyik izomerjét pl. az L-izomert egyenértéknyi mennyiségű (II) általános képletü racém vegyülettel reagáltatjuk, megfelelő inert oldószerben, és így a sók homogén oldatát kapjuk. Lehűtés után a (II) általános képletü optikai izomerek egyikének sóját kristályos szilárd anyagként nyerjük, mely kívánt esetben tovább tisztítható. Az anyalúgot, mely elsősorban a másik izomer sóját tartalmazza, szárazra pároljuk, és a sót vizes bázissal, pl. nátrium-karbonáttal, kálium-hidroxiddal vagy kalcium-karbonáttal megbontjuk, majd a szabad bázist vízzel nem elegyedő oldószerrel, főleg etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk, és az oldószert lepárolva a (II) általános képletü amin második izomerjében gazdag maradékot kapunk. Ezt a maradékot inert oldószerben felvesszük, és az N-karbamoil-fenil-alanin másik izomerjének mólegyenértéknyi mennyiségével, pl. a D-izomerrel reagáltatjuk, és az oldatot lehűtve kicsapjuk a II általános képletü amin másik izomerjének N-karbamoil-fenil-alanin sóját. Ezután a II általános képletü amin enantiomerjének sóit a fentiekben leírtak szerint külön-külön elbontjuk, és így lényegében a tiszta jobbra forgató és balra forgató izomereket nyerjük. A III képletü laktol új vegyület, és többféle módon állíthatjuk elő, például az ismert IV képletü vegyületből, vagy a megfelelő nitrilekből a B reakcióegyenletben szemléltetett úton. A IV képletü ketonsavat önmagában ismert módon, például nátrium-bórhidriddel kényelmesen redukálhatjuk, a megfelelő, V képletü hidroxi-savvá (vagy ha a IV képletü savnak megfelelő cíanoketonbó! indulunk ki, akkor a megfelelő hidroxinitrilekké, majd ezekből hidrolízis útján nyerhetjük a kívánt hidroxi-savakat). A hidroxi-savakat a dehidratálás körülményei között melegítve, például valamely semleges oldószer, tipikusan etil-acetát, és valamely sav, tipikusan p-toluol-szulfonsav katalitikus mennyisége jelenlétében, könnyen átalakíthatjuk a VI képletü laktonná. A reakcióelegyet általában egy órán át forraljuk, majd lehűtjük, telített só-oldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószer ledesztillálásával a VI képletü vegyületet - kinyerjük. A VI képletü laktont valamely fém-hidrid típusú redukálószer segítségével redukáljuk a III képletü laktollá. Habár több-kevesebb sikerrel sokféle fémhidrídet lehet használni a kívánt laktolok előállításához, az előnyös redukálószerek a diizobutilalumínium-hidrid, nátrium-bórhidrid és a lítiumbórhidrid, és különösen előnyös a diizobutil-alumínium-hídrid. A reakciót valamely semleges oldószer és valamely semleges gáz, például argon vagy nitrogén jelenlétében hajtjuk végre. Ha redukálószerként az előnyös diizobutil-alumínium-hidridet alkalmazzuk, akkor a reakciót körülbelül -80 °C és -70°C közötti hőmérsékleten végezzük. A két reagenst körülbelül molárisán azonos mennyiségben használjuk. A reakció általában néhány óra vagy már ennél is rövidebb idő alatt teljesen lezajlik. Ezután a reagálatlan redukalószert valamely rövid szénláncú alkanol, például metanol hozzáadásával elbontjuk, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a laktolt a szakemberek előtt ismert módon elkülönítjük. Amint ezt a fentiekben említettük, ha a II általános képletü aminok és a III képletü laktol reakciójával az I általános képletü vegyületek tiszta enantiomerjeit kívánjuk előállítani, akkor a reagensek tiszta optikai izomerjeiből kell kiindulnunk. A III képletü vegyületek tiszta optikai izomerjeinek előállítása céljából ezek racém, kiindulási vegyületeit, a megfelelő V képeltü hidroxi-savakat reszolváljuk. Az V képletü racém, hidroxi-savak reszolválását a II általános képletü aminokra fent leírt módszerrel analóg módon végezzük, például úgy, hogy az V általános képletü racém savból például először d-efedrinnel képezünk sót, majd frakcionált kristályosítással elkülönítjük először az V általános képletü sav egyik optikai izomerjének a sóját. Ezután a másik izomer sóját az efedrin másik antipódja segítségével kristályosítjuk ki, és a két só elbontásával nyerjük az V általános képletü sav jobbra forgató és balra forgató enantiomerjét. Ezekből a fent leírt módon állítjuk elő a III általános képletü laktolokat. Az I általános képletü vegyületek tiszta enantiomerjeinek előállítása céljából a találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a II általános képletü vegyületek és a III képletü vegyület reszolvált, tiszta optikai izomerjeinek mo. lárisan azonos mennyiségeit valamely semleges oldószerben a reduktív alkilezés körülményei között reagáltatjuk. A reduktív alkilezési reakciók kivitelezési módszereinek áttekintésére lásd Emerson, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
