189171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenemszármazékok előállítására

1

189 171

2

8. példa (5R,

6S)-2-( 1 - Acetimidoil-pirrolidin-3-il-tio) -6~[ 1- (R)-hidroxi-etil]-2-karbapenem-3-karbonsav (9. vegyidet)

63 mg (5R, 6S)-6-[l-(R)-hidroxi-etil]-2-(pirrolidin-3-il-tio)-2-karbapenem-3-karbonsavat 9 ml foszfát-pufferoldatban (pH 7,1) oldunk, majd a pH-t jeges hűtés közben 1 n nátrium-hidroxidoldattal 8,5-re állítjuk. 121 mg etil-acetimidát-hidrogén-kloridot adunk az oldathoz, majd a pH-t újra 8,5-re állítjuk 1 n nátrium-hidroxid-oldattal. Az oldatot jeges hűtés közben 10 percen át keverjük, majd a pH-t 1 n hidrogén-klorid-oldattal 7,0-re állítjuk.Az eklegyet Diaion HP-20 AG-val töltött oszlopon kromatogragálva tisztítjuk, 5 térfogat%os vizes acetonnal eluáljuk. Az eluátumot liofilizálva 42 mg cím szerinti terméket kapunk. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tovább tisztítjuk (pBondapak Clg. 1 : 100 térfogatarányú tetrahidrofurán-víz eleggyel eluálva), 38 mg cím szerinti terméket kapunk.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H20) X.max (nm) (e): 298 (8960);

Infravörös abszorpciós spektrum (K.Br) vmai (cm-1) 3400, 1760, 1675;

NMR-spektrum (D20) 6 (ppm):

1.29 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

1,8-2,7 (2H, multiplett),

2.29 (3H, szingulett),

3,23 (2H, dublett-szerű, J = 9,5 Hz),

3,44 (1H, kettős dublett, J = 3,0 és 6,0 Hz),

3,3-4,4 (7H„ multiplett).

9. példa Nátrium- (5 R,

6S)-2-( l-acetil-pirrolidin-3-il~tio)-6-[l-( R)hidroxi-etil] ~2-karbapenem~3~karboxilát [ (55) képletű vegyidet]

80 mg (5R, 6S)-6-[l-(R)-hidroxi-etil]-2-(pirolidin-3-il-tio)-2-karbapenem-3-karbonsavat 7 ml 0,1 M foszfát-pufferoldatban (pH 7,0) jéghidegre hütünk, majd az oldat pH-ját 1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal 8,5-re állítjuk. 150 pl ecetsavanhidridet adunk hozzá, majd a pH-t ismét 8,5-re állítjuk 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal.Az elegyet jeges hűtés közben 15 percen át keverjük, majd 5 vegyes%-os hidrogén-klorid-oldattal semlegesítjük (pH 7,0). Az elegyet Diaion HP-20 AG-val töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként 5 térfogat%-os vizes acatonoldatot használunk. Az eluátumot liofilizáljuk, 40 mg cim szerinti terméket kapunk, színtelen por alakjában.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H20) Xmax (nm) (e): 300 (8500);

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) vmax (cm-1):

3420, 1750, 1600; ,

NMR-spektrum (D20) 6 (ppm):

1,29 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

2,07 (3H, szingulett),

1,9-2,7 (2H, multiplett),

3,23 (2H, dublett, J = 9,5 Hz),

3,42 (1H, kettős dublett, J = 3,0 és 6,0 Hz),

3,4-4,4 (7H, multiplett).

10. példa

p-Nitro-benzil-(5R,

6S)-6-[ l-(R)-acetoxi-etil]-2-( 1-p-nitro-benziloxi-karbonil-pirrolidin-3-il-tio ) -2~karbapenem-3- karboxilát [(56) képletű vegyidet]

1,00 g p-nitro-benzil-(5R, 6S)-6-[l-(R)-hidroxietil)-2-( 1 -p-nitro-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-3- il-tio)-2-karbapenem-3-karboxi!átot 22 ml metilénkloridban szuszpendálunk és jeges hűtés közben, nitrogén-áramban hozzáadunk 20 mg 4-dimetilamino-piridint, 684 pl trietil-amint és 348 pl ecetsavanhidridet. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a metilén-kloridot kidesztilláljuk és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 5 vegyes%-os hidrogén-kloriddal, 5 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, vízzel és telített vizes nátrium-kloriddal mossuk egymás után a fenti sorrendben, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot dimetil-éterrel mossuk. 994 mg cím szerinti terméket kapunk, színtelen kristályok alakjában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) vmax (cm-1):

1775, 1735, 1705, 1690;

NMR-spektrum (CDC13) 5 (ppm):

1,39 (3H, dublett, J = 6,0 Hz),

2,03 (3H, szingulett),

1,7-2,5 (2H, multiplett),

3,0-4,4 (10H, multiplett),

5,20 (2H, szingulett),

5,21, 5,46 (2H, AB-kvartett, J = 14,0 Hz),

7,48, 8,18 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz),

7,62, 8,18 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz).

11. példa . (5R,

6S)-6-[ l-( R)-Acetoxi-etil]-2-(pirrolidin-3-iltio ) -2~karbapenem-3-il-tio ) -2-karbapenem-3- karbonsav (47. vegyidet)

A 2. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 950 mg p-nitro-benzil-(5R, 6S)-6-[l-(R)acetoxi-etil]-2-( 1 -p-nitro-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-3-il-tio)-2-karbapenem-3-karboxilátot használunk. 111 mg cím szerinti terméket kapunk, színtelen, alaktalan kristályok formájában. Ultraibolya abszorpciós spektrum (HzO) Xmax (nm):

301

NMR-spektrum (D20) Ő (ppm):

1,30 (3H, dublett, J = 6,0 Hz),

2,06 (3H, szingulett),

1,8-2,9 (2H, multiplett),

3,16 (2H, dublett, J = 9,0 Hz),

3,0-4,4 (8H, multiplett).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

\

55

60

65

10