189171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenemszármazékok előállítására

1

2

189 171

12. példa (5R.

6S)-2-( l-Acetimidoil-pirrolidin-3-il-tio ) -6-[l(R)-acetoxi-etil]-2-karbapenem-3-karbonsav (25.

vegyidet) 5

109 mg (5R, 6S)-6-[l-(R)-acetoxi-etil]-2-pirrolidin-3-il-tio)-2-karbapenem-3-karbonsavat 15 ml 0,1 M foszfát-pufferoldatban (pH 7,0) oldunk, és jeges hűtés közben pH-ját 1 n vizes nátrium-hidro- 10 xid-oldattal 8,5-re állítjuk.Az oldathoz 199 mg etilacetimidát-hidrogén-kloridot adunk, majd a pH-t ismét 8,5-re állítjuk 1 n vizes nátrium-hidroxidoldattal. Azelegyet 10 percen át jeges hűtés közben keverjük, pH-ját 7,0-re állítjuk 1 n hidrogén-klorid- 5 oldattal. Az elegyet ezután Dision-HP-20 AG-val töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, 5 térfoga t%-os vizes acetonoldattal eluáljuk. Az eluátumot liofilizáljuk, 80 mg színtelen, alaktalan kristályos cim szerinti terméket kapunk.

NMR-spektrum (D20) 5 (ppm):

1,36 (3H, dublett, J = 6,0 Hz),

2,14 (3H, szingulett),

2,29 (3H, szingulptt),

2,1-2,8 (2H, multiplett), 25

3,24 (2H, dublett, J = 9,0 Hz),

3,3-4,4 (8H, multiplett).

30

13. példa

p-Nitro-benzil- ( 5R,

6S) -6-11-(R) -hidroxi-etil]-2- ( 4-metil-tio-l-pnitro-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-3-il-tio ) -2- karbapenem-3-karbixilát [ ( 57)-képletű vegyidet)

60 mg p-nitro-benzil-(5R, 6S)-6-[l-(R)-hidroxi- 35 etil]-2-oxo-karbapenam-3-karboxilátot 3 ml acetonitrilben oldunk és az oldathoz jeges hűtés közben nitrogén-atmoszférában 37 pl diizopropil-etilamint és 42 pl difenil-foszforil-kloridot adunk. Az elegyet jeges hűtés mellett 30 percen át keverjük, 40 majd 40 pl diizopropil-etil-amint és 62 mg 3-merkapto-4-metil-tio-1 -p-nitro-benzil-oxi-karbonilpirrolidint adunk hozzá, és a keverést további 1 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal hígítjuk és vízzel, majd telített nátri- 45 um-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot Lobar-oszlopon kromatografáljuk, 3 : 1 térfogatarányú etil-acetát-ciklohexán eleggyel eluáljuk, 67 mg olajos, cím szerinti 50 terméket kapva, amely sztereoizomerek elegyéből áll.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHC13) vmax

(cm“1):

1780,1700; 55

NMR-spektrum (CDC13) 8 (ppm):

1,32 (3H, dublett, J = 6,0 Hz),

2,22 (3H, szingulett),

2,4-4,5 (12H, multiplett),

5,25 (2H, szingulett), 60

5,22, 5,53 (2H, AB-kvartett, J = 14,0 Hz),

7,55, 8,22 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz),

7,67, 8,22 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz).

65

14. példa

p-Nitro-benzil- (5R,

6S)-6-[ 1-(R) -hidroxi-etil]-2-(4-metil-szulfinil-lp-nitro-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-3-il-tio)-2- karbapenem-3-karboxilát [(58) képle tű vegyidet]

A 13. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 60 mg p-nitro-benzil-(5R, 6S)-6-[l-(R)hidroxi-etil]-2-oxo-karbapenam-3-karboxilátot, 79 pl diizopropil-etil-amint, 42 pl difenil-foszforilkloridot és 120 mg 3-merkapto-4-metil-szulfinil-lp- nitro-benzil-oxi-karbonil-pirrilidint használunk. A kapott nyersterméket szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, 20 : 1 térfogatarányú etilacetát-metanol eleggyel eluálva. 75 mg cím szerinti terméket kapunk, sztereoizomer elegy formájában. Infravörös abszorpciós spektrum (CHC13) vmax (cm'1):

3400, 1775, 1705;

NMR-spektrum (CDC13) 8 (ppm):

1,31 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

2,58 (3H, szingulett),

2,6-4,5 (12H, multiplett),

5,22 (2H, szingulett),

5,20, 5,45 (2H, AB-kvartett, J = 14,0 Hz),

7,49, 8,16 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz),

7,61, 8,16 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz).

15. példa

p-Nitro-benzil~(5R,

6S ) -6-[ 1-(R) -hidroxi-etil]-2- ( 4-metoxi-l-p-nitrobenzil-oxi-karbonil-pirrolidin-3-il-tio ) -2-karbapenem-3-karboxilát [(59) képle tű vegyület]

A 13. példában leírt eljárást ismételjük, azzal a különbséggel, hogy 60 mg p-nitro-benzil-(5R, 6S)-6-[l-(R)-hidroxi-etil]-2-oxo-karbapenam-3-karboxilátot, 73 pl diizopropil-etil-amint, 38 pl difenilfoszforil-kloridot és 60 mg 3-merkapto-4-metoxi-lp-nitro-benzil-oxi-karbonil-pirrolidint használunk. 46 mg olaj formájában kapjuk a cím szerinti vegyület sztereoizomeijeinek elegyét.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHC13) vmaí (cm'1):

3400, 1780, 1705;

NMR-spektrum (CDC13) 8 (ppm):

1,31 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),

2,6-4,5 (12H, multiplett),

3,40 (3H, szingulett),

5,21, 5,50 (2H, AB-kvartett, J = 14,0 Hz),

5,22 (2H, szingulett),

7,55, 8,22 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz),

7,68, 8,22 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz).

16. példa (5R. -6S )-6-[ l-( R)-hidroxi-etil]-2-(4-metil-tio-pirrolidin-3-il-tio)-2-karbapenem-3~karbonsav (48. vegyület)

67 mg (5R, 6S)-6-[l-(R)-hidroxi-etil]-2-(metilti o-1 -p-nitro-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-3-iltio)-2-kambapenem-3-karboxilát 8 ml tetrahidro-11