189171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenemszármazékok előállítására
189 171 2- így acetonitril - és amidok - így az N,N-dimetjl- 1 formamid vagy N,N-dimetil-acetamid Bázisként bármely olyan anyagot használhatunk, amely nem változtatja meg a vegyidet egyéb részeit, különösen a ß-laktäm-gyürut. Az a) lépésben megfelelő bázis 5 például a trietil-amin, diizopropil-etil-amin, 4-dimetil-amino-piridin vagy más hasonló szerves bázis. Az a) lépésben használható reagensek közül az alábbiakat említjük: előnyösen 1-5 szénatomos al- 10 kánszulfonsavanhidridek - például metánszulfonsavanhidrid vagy etánszulfonsavanhidrid -, arénszulfonsavanhidridek - előnyösen adott esetben metilcsoporttal helyettesített benzolszulfonsavanhidridek, például benzolszulfonsavanhidrid vagy 5 p-toluolszulfonsavanhidrid -, di(l—5 szénatomos)alkil-foszforil-halogenidek - például dimetil-foszforil-klorid vagy dietil-foszforil-klorid - vagy diaril-foszforil-halogenidek, előnyösen difenil-foszforil-halogenidek - például difenil-foszforil-klorid 2 vagy difenil-foszforil-bromid -. A fenti reagensek kpzül különösen előnyösek a p-toluolszulfonsavanhidrid és a difenil-foszforil-klorid. Az a) lépés reakcióhőmérséklete nem különösen kritikus, de a mellékreakciók visszaszorítása miatt 25 a reakciót előnyösen viszonylag alacsony hőmérsékleten, például — 20 és 40 °C között játszatjuk le. A reakcióidő főleg a reakcióhömérséklettől és a kiindulási anyagoktól függ, általában 10 perc - 5 óra lehet. 30 A kapott (II) általános képletű vegyületet a következő lépésben - előnyösen a köztitermék elválasztása nélkül - egy (III) általános képletű merkaptánnal reagáltatjuk, bázis jelenlétében. Bázis- , ként valamely szerves bázist - például trietil-amint 35 vagy diizopropil-etil-amint - vagy szervetlen bázist- például kálium-karbonátot vagy nátrium-karbonátot - használhatunk. Bázist előnyösen még akkor is adunk a reakcióelegyhez, ha az a) lépést is bázis jelenlétében játszattuk le, és a köztiterméket 40 nem választottuk el. A reakcióhömérséklet nem különösebben lényeges, de az a) lépéshez hasonlóan, előnyösen viszonylag alacsony hőmérsékleten, például — 20 °C és szobahőmérséklet között játszatjuk le a reakciót. 45 A reakcióidő 30 perc és 8 óra között változhat. A reakció lejátszódása után a kívánt (IV) általános képletű vegyületet hagyományos módszerekkel nyerhetjük ki a reakcióelegyből. Például vízzel nem elegyedő oldószert adunk a reakcióelegyhez, vagy 50 az oldószer ledesztillálása után visszamaradó desztillációs maradékhoz. A kapott elegyet vízzel mossuk, az oldószert ledesztilláljuk és a kapott terméket kívánt esetben hagyományos módon - például átkristályositással, átcsapással, kromatográfiásan, 55 vagy a fenti módszereket együtt alkalmazva - tovább tisztítjuk. Végül a kapott (IV) általános képletű vegyületből a védőcsoportokat kívánt esetben eltávolítva az (I) általános képletű vegyületeket kapjuk. A védő- 60 csoportok eltávolításának módja mindig az adott eltávolítandó csoport minőségétől függ, két vagy több védőcsoport eltávolítása általában egymás utáni reakciólépésekben történik, de a védőcsoportok és reakciókörülmények alkalmas megválasztá- 65 ! sa esetén két vagy több védőcsoportot egyszerre is eltávolíthatunk. ! A fentieknek megfelelően abban az esetben, ha IR8 védett karboxilcsoportot jelent, a védőcsopor- i tot többféle módszerrel is eltávolíthatjuk. Ha a ; védőcsoport egy redukcióval eltávolítható csoport j - például halogénezett alkilcsoport vagy aralkilcsoport, így benzhidrilcsoport - a (IV) általános képle- I tű vegyület redukálószerrel reagáltatjuk. Ha a védőcsoport halogénezett alkilcsoport - például 2,2-dibróm-etil- vagy 2,2,2-triklór-etil-csoport - redukálószerként előnyösen cinket használunk, ecetsavas közegben. Ha a védőcsoport aralkilcsoport - például benzil -, p-nitro-benzil- vagy benzhidrilcsoport - előnyösen katalitikusán redukálunk, szénhordozós platina vagy palládium katalizátorral, vagy alkálifém-szulfidot - például nátrium- vagy kálium-szulfidot - használunk. A redukálást rendesen a reakció szempontjából inert oldószer jelenlétében végezzük. Előnyös oldószerek az alkoholok - így a metanol vagy etanol -, éterek - így tetrahidrofurán vagy dioxán - és egy vagy több fenti szerves oldószer vizes elegye. A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat, általában 0 °C és szobahőmérséklet között lehet. A reakcióidő a kiindulási anyagoktól és a redukálószertől függően általában 5 perc és 12 óra között változhat. A reakció befejeződése után a kapott vegyületet hagyományos módszerekkel nyerhetjük ki a reakcóelegyből, például az oldhatatlan anyagokat leszűrjük, a kapott oldatot vízzel mossuk és szárítjuk, majd az oldószert ledesztillálva a kívánt terméket kapjuk. A terméket adott esetben szintén hagyományos módszerekkel, például átkristályositással, preparatív vékonyréteg-kromatográfiás vagy oszlopkromatográfiás módszerrel tovább tisztíthatjuk. Ha a (IV) általános képletben R7 jelentése aciloxi-csoport, trialkil-szilil-oxi-, acil-amino- vagy aralkil-amino-csoport, vagy ha az R11 jelentésére megadott csoportban a nitrogénatom védőcsoportot - például acil- vagy aralkil-oxi-karbonil-csoportot - tartalmaz, a védőcsoportokat az alábbiakban ismertetett hagyományos módon távolíthatjuk el, szabad hidroxil- vagy aminocsoportot kapva. A fenti védőcsoportokat az R8 jelentésére megadott karboxil-védőcsoportok eltávolítása előtt, azzal egyidőben vagy azok eltávolítása után távolíthatjuk el a vegyületekből, előnyösen a karboxilvédőcsoportok. Eltávolítása előtt, vagy azzal egyidőben végezzük el a fenti műveletet. Ha az R7 jelentésére megadott csoport rövidszénláncú acil-oxi-csoportot - például acetoxicsoportot - tartalmaz, a fenti védőcsoportot úgy távolíthatjuk el, hogy a (IV) általános képletű vegyületet bázissal kezeljük, vizes oldószer jelenlétében, szabad hidroxilcsoportot kapva. Oldószerként bármely - a lúgos hidrolízis során általában használatos oldószer használható. Oldószerként előnyösen vizet használunk, vagy víz és valamely szerves oldószer - így alkohol, például metanol, etanol vagy propanol vagy éter, például tetrahidrofurán vagy dioxán - elegyét. A bázis megválasztásánál fő szempont, hogy a molekula egyéb részeivel - különösen a P-laktám-gyűrűvel - ne lépjen reakcióba. E lönyösen valamely alkálifém-karbonátot - példá5
