189171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenemszármazékok előállítására
1 189 171 2 ul nátrium- vagy kálium-karbonátot - használunk. A reakcióhőmérséklet viszonylag alacsony, előnyösen 0°C és szobahőmérséklet között változhat, ezáltal a mellékreakciók visszaszoríthatok. A reakcióidő a reagensektől és a hőmérséklettől függően változik, rendesen 1-6 óra lehet. Ha az R7 jelentésére megadott csoportban aralkil-oxi-karbonil-oxi- - például benzil-oxi-karboniloxi- vagy p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi- - csoport van, a (IV) általános képletű vegyületet redukálószerrel kezelve a fenti csoportok eltávolíthatók. Redukálószerként ugyanazokat a reagenseket használhatjuk, amelyeket az R8 aralkilqsoporttal védett karboxilcsoport jelentése esetén már említettünk, és a reakciókörülmények is azonosak lehetnek. A karboxil-védőcsoportot és a hidroxil-védőcsoportot a fenti módon egyidejűleg távolíthatjuk el. Ugyanebben a reakcióban eltávolíthatjuk a (IV) általános képletű vegyületben R7 és R11 jelentésére megadott csoportban levő amino-védőcsoportokat is, különösen az aralkil-oxi-karbonil- (például benzil-oxi-karbonil-vagy p-nitro-benzil-oxi-karbonil-) és aralkil- (például benzhidril-) csoportokat, a (IV) általános képletű vegyületet megfelelő aminovegyületté alakítva. Ha az R7 jelentésére megadott csoport rövidszénláncú(alkil)-szilil-oxi-csoportof - például tercbutil-dimetil-szilil-oxi-csoportot - tartalmaz, a hidroxil-védőcsoportot a (IV) általános képletű vegyület tetrabutil-ammónium-fluoridos kezelésével távolítjuk el. A reakciót előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként előnyösen étereket - például tetrahidrofuránt vagy dioxánt - használunk. A reakciót általában szobahőmérsékleten játszatjuk le, ebben az esetben a reakcióidő általában 10-18 óra. Ha az R7 és/vagy Ru jelentésére megadott csoportok amino-védőcsoportként halogénezett acetilcsoportot - például trifluor-acetil- vagy triklóracetil-csoportot - tartalmaznak, a szabad aminocsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a kivédőcsoportot vizes közegben lúgos kezeléssel eltávolítjuk. A kezelést az R7 csoport jelentésére megadott, rövidszénláncú alifás acilcsoport (hidroxil-védőcsoport) eltávolítására használatos bázisokkal, hasonló körülmények között végezzük el. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y (e) általános képletű csoportot jelent - a képletben R5 és R6 jelentése az előzőek szerinti - úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet - amelynek képletében Y jelentése hidrogénatom - egy (VIII) általános képletű imid-észterrel - a képletben R5 és R6 jelentése a fenti és R12 alkilcsoportot, előnyösen rövidszénláncú alkil- (például metil-, etil-, propil- vagy izopropil-)-csoportot jelent - reagáltatjuk. A reakciót általában oldószer jelenlétében játszatjuk le, előnyösen foszfát-pufferoldatot használunk, amellyel a pH 8 körüli értéket biztosítjuk. A reakció előnyösen viszonylag alacsony hőmérsékleten - 0 °C és szobahőmérséklet között -, rendesen 10 perc - 2 óra alatt játszódik le. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y alkanoilcsoportot jelent úgy állítjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet - amelynek képletében Y jelentése hidrogénatom - acilezöszerrel reagáltatunk. A reakció az acilezési reakcióknál általában használt reakciókörülmények között megy végbe. Ha acilezőszerként acil-halogenidet - például acetil-kloridot vagy propionil-kloridot - használunk, a reakciót előnyösen bázis - például trietil-amin vagy piridin - jelenlétében vagy enyhén bázikus pH-t - például pH 8,0 - 8,5 - biztosító pufferoldatban játszatjuk le. A reakció előnyösen viszonylag alacsony hőmérsékleten - így -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten - végbemegy, és a reakcióidő 5 perc és 5 óra között változhat. Ha acilezőszerként savanhidridet - például ecetsavanhidridet vagy propionsavanhidridet - vagy vegyes anhidridet - például izovaleriánsavból vagy etil-klór-karbonátból és egy másik karbonsavból előállított vegyes anhidridet - használunk, a reakciókörülmények - a reakcióhőmérséklet és -idő - hasonlóak az acil-halogeniddel végzett acilezésnél leírtakhoz. Az acilezést aktív észterrel is végezhetjük. Aktív észterként például p-nitro-benzil-, 2,4,5- triklór-fenil-, ciano-metil-, N-ftaloil-imid-, N- hidroxi-szukcinimid-, N-hidroxi-piperazin-, 8-hidroxi-kinolin-, 2-hidroxi-fenil-, 2-hidroxi-piridinvagy 2-piridil-tio-karbonsavésztereket használhatunk. A reakciókörülmények - reakcióhőmérséklet és -idő - ebben az esetben is az acíl-halogenidekkel végzett acilezésre leírtakkal azonosak. Más acilezési eljárásokat és acilezőszereket is használhatunk, például acilezhetünk diciklohexil-karbodiimiddel, savazidokkal, karbonil-diimidazollal, Woodwardféle „K”-reagenssel, 2-etil-7-hidroxi-benzizoxazolium-trifluor-boráttal, 1-etoxi- karbonil-2-etoxi-l,2- dihidroxi-kinolinnal, izocianátokkal, foszfazovegyületekkel, foszfit-észterekkel, N-karbonsavhidridekkel vagy oxidációs-redukciós módszerrel, rendszerint dipiridil-diszulüdot és trifenil-foszfint használva (Chemistry Letters, 1972. 379). Másik eljárás szerint a következő reakciólépésekkel állíthatjuk elő az (I) általános képletű vegyületeket: a) egy (VII) általános képletű vegyületet alkánszulfonsavanhidriddel, arénszulfonsavanhidriddel, dialkil-foszforil-halogeniddel vagy diaril-foszforilhalogeniddel reagáltatunk bázis jelenlétében, d) a kapott (II) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és e) a kapott (VI) általános képletű vegyületből kívánt esetben a védőcsoportokat eltávolítva állítjuk elő az (I) általános képletű vegyületeket. A d) és e) reakciólépések alapvetően azonosak a b) és c) reakciólépésekkel.Mint már leírtuk, ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében Y (e) általános képletű csoportot jelent - amelyben R6 jelentése hidrogénatom - kiindulási vegyületként olyan (V) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében Y’ (f) általános képletű csoportot jelent - a képletben R6 valamely nitrogénatomot védő csoportot jelent -. Ez utóbbi védőcsoportot az R7 és R8 csoportokkal kapcsolatban az előzőekben már leírt, hasonló védőcsoportok eltávolítására hasz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
