189171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenemszármazékok előállítására
1 189 171 2 K). 2-( 1 - Acetimidoil-piperidin-3-il-tio)-6-( 1 -hidroxietil)-2-karbapenem-3-karbonsav 11. 2-(Pirrolidin-3-il-tio)-2-karbapenem-3-karbonsav 13. 6-(Hidroxi-metil-etil)-2-(pirrolidin-3-il-tio)-2-karbapenem-3-karbonsav 14. 2-(l-Formimidoil-pirrolidin-3-il-tio)-6-(l-hidroxi-1- metil-etil)-2-karbapenem-3-karbonsav 15. p-Nitro-benzil-6-( 1 -hidroxi-etil)-2-( 1 -p-nitro-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-3-il-tio)-2-karbape-nem-3-karboxilát 19. 2- ( 1 -Acetimidoil-4-metil-tio-pirrolidin-3-il-tio)-6- ( 1 -hidroxi-etil)-2-karbapenem-3-karbonsav 20. 2-( 1 - Acetimidoil-4-metil-szulfinil-pirrolidin-3-iltio)-6-( 1 -hidroxi-etil)-2-karbapenem-3-karbonsav 25. v 2-( 1 -Acetimidoil-pirrolidin-3-il-tio)-6-( 1 -acetoxietil)-2-karbapenem-3-karbonsav 26. 2-( l - Acetamidoil-pirrolidin-3-il-tio)-6-( 1 -propionil-oxi-etil)-2-karbapenem-3-karbonsav 27. 2-( 1 -Formimidoil-pirrolidin-3-il-tio)-6-('l -hidroxieîil)-2-karbapenem-3-karbonsav 28. 2-( 1 - Acetil-pirrolidin-3-il-tio)-6-( 1 -hidroxi-etil)-2- karbapenem-3-karbonsav 29. 6-( 1 -Hidroxi-etil)-2-( 1 -propionil-pirrolidin-3-iltio)-2-karbapenem-3-karbonsav 30. 2-( 1 -Butiril-pirrolidin-3-il-tio)-6-( 1 -hidroxi-etil)-2- karbapenem-3-karbonsav 36. 6-(l-Hidroxi-etil)-2-(2-metoxi-metil-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5-il-tio)-2-karbapenem-3-karbonsav 37. 2-(2-Etil-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5-il-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-2-karbapenem-3-karbonsav 38. 6-( 1 -Hidroxi-etil)-2-(2-izopropil-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5-il-tio)-2-karbapenem-3-karbonsav 39. 6-(l-Hidroxi-etil)-2-(2-metil-3,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-il-tio)-t-karbapenem-3-karbonsav 47. 6-( 1 -Acetoxi-etil)-2-(pirrolidin-3-il-tio)-2-karbapenem-3-karbonsav 48. 6-( 1 -Hidroxi-etil)-2-(4-metil-tio-pirrolidin-3-il-tio)- 2-karbapenem-3-karbonsav 49. 6-(l-Hidroxi-etil)-2-(4-metil-szulfmil-pirrolidin-3-il-tio)-2-karbapenem-3-karbonsav 50. 6-(l-Hidroxi-etil)-2-(4-metoxi-pirrolidin-3-il-tio)-2-karbapenem-3-karbonsav 51. 6-(l-Hidroxi-etil)-2-(3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5-il-tio)-2-karbapenem-3-karbonsav 52. 2-(2-Ciano-metil-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5-iltio)-6-( 1 -hidroxi-etil)-2-karbapenem-3-karbonsav. A fenti vegyületek közül előnyösek a 2., 9., 28., 36., 37. és 38 számú vegyületek, különösen előnyösek a 2., 9., 28. és 36. számú vegyületek. A találmány szerinti vegyületeket az 1. reakcióvázlatban feltüntetett módon állíthatjuk elő. Az 1. reakció vázlatban szereplő általános képletben R1, R2 és R3 jelentése az előzőek szerinti. R7 jelenthet bármely R1 jelentésére megadott csoportot, de a reakcíóképes csoportok előnyösen védve vannak, azaz R7 jelentése R9 A- általános képletű csoport lehet, az utóbbi képletben R9 védett hidroxil-csoportot jelent és A jelentése kétértékű, telített, aciklusos szénhidrogéncsoport. R8 védett karboxilcsoportot jelent. R10 jelentése alkil-szulfonil-, arilszulfonil-, dialkil-foszforil- vagy diaril-foszforilcsoport, Ru egy (c) általános képletü csoportot jelent, amelyben a nitrogénatom védett, és a benne található reakcióképes csoportok vagy az X által képviselt reakcióképes csoport szintén védett. Y’ p-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoportot, egy (f) általános képletű csoportot - az utóbbi képletben R5 jelentése az előzőek szerinti és R6’ bármely R6 jelentésére megadott csoportot jelenthet, azzal a megkötéssel, hogy Re hidrogénatom jelentése esetén R6 előnyösen valamely nitrogénatomot védő csoportot jelent - vagy 2-5 szénatomos alkanoil csoportot jelent. R2’ bármely R2 jelentésére megadott csoportot jelenthet, azzal a megkötéssel, hogy a reakcióképes atomok vagy csoportok védettek. Az 1. reakcióvázlatban ismertetett egyik lehetséges eljárás a következő: a) lépés Valamely (VII) általános képletű vegyületet egy alkánszulfonsavanhidriddel, arénszulfonsavanhidriddel, dialkil-foszforil-halogeniddel vagy diarilfoszforil-halogeniddel reagáltatunk bázis jelenlétében, (II) általános képletű vegyületet kapva; b) lépés a kapott (II) általános képletű vegyületet - előnyösen a köztitermék elválasztása nélkül - egy (III) általános képletü merkaptánnal reagáltatjuk, (IV) általános képletű vegyületet kapva; és c) lépés kívánt esetben a kapott (IV) általános képletü vegyületből a védőcsoportokat eltávolítjuk, és kívánt esetben a (d) általános képletű csoportot (a) általános képletű csoporttá alakítjuk. A fenti eljárás a) és b) lépését előnyösen bázis jelenlétében, inert oldószerben játszatjuk le. Az alkalmazott oldószer bármely olyan oldószer lehet, ami nem befolyásolja a reakciót. Megfelelnek például a halogénezett szénhidrogének, - így a metilén-klorid, etilén-klorid vagy kloroform -, nitrilek 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
