189171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenemszármazékok előállítására
189 171 2 1 NMR spektrum (CDC13) 5 (ppm): 2,3 (3H, szingulett), 2,0-2, 6 (2H, multiplett), 3.1 (3H, szingulett), 3,3-3,9 (4H, multiplett), 5.2 (2H, szingulett), 7,55, 8,20 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz). III. példa 3-Acetil-tio-l-(N~p-nitro-benzil-oxi~karbonilacetimidoil) -pirrolidin-[ ( XVI) képle tű vegyület] 300 ml vízmentes N,N-dimetiI-formamidhoz 7.35 g nátrium-hidridet adunk, 55 súly%-os olajos diszperzió formájában, majd az elegyhez 12,5 g tioecetsavat adunk. Az elegyet 10 percen át keverjük jeges hűtés mellett, majd 40 g 3-metánszulfoniloxi-l-(N-p-nitro-benzil-oxi-karonil-acetimidoil)pirrolidint adunk hozzá. Az elegyet 65 “C-on 3 órán keresztül keverjük, majd hülni hagyjuk, vizet adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként 2 : 1 térfogatarányú benzoletil-acetát elegyet használunk. 30 gxím szerinti terméket kapunk. NMR-spektrum (CDC13) 5 (ppm): 1,8-2,2 (2H, multiplett), 2,25 (3H, szingulett), 2.35 (3H, szingulett), 3,2-4,2 (5H, multiplett), 5,2 (2H, szingulett), 7,5, 8,2 (4H, A2B2, J = 8,0 Hz). IV. példa 3-Merkapto-l-(N-p-nitro-benzil-oxi-karbonilacetimidoil)-pirrolidin [(XVII) képle tű vegyidet] 30 g 3-acetil-tio-l-(N-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-acetimidoil)-pirrolidin 1000 ml metanollal készült oldatát - 10 °C-ra hűtjük. Az oldathoz 1,8 g nátriumból készített metanolos nátrium-metilátoldatot csepegtetünk, majd az elegyet - a hőmérsékletet fokozatosan 0 °C-ra emelve - 30 percen át keverjük. Ezután 65,2 ml 10 vegyes%-os hidrogénklorid-oldatot adunk a reakcióelegyhez, majd vákuumban bepárolva eredeti térfogatának felére koncentráljuk. A koncentrátumhoz telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk és az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként 2 : 1 térfogatarányú benzol-etil-acetát elegyet használunk. 20 g cím szerinti terméket kapunk. NMR-spektrum (CDC13) Ô (ppm): 1,7-2,7 (3H, multiplett), 2,3 (3H, szingulett), 3,2-4,1 (5H, multiplett), 5,2 (2H, szingulett), 7,5 8,2 (4H, A2B2, J = 8,0 Hz). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek - a képletben R1 jelentése hidroxilcsoportján adott esetben 2-5 szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített hidroxi-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, R2 jelentése egy (a) általános képletü csoport, amely képletben a (b) általános képletü molekularész jelentése (i) 4-6 tagú, telített, egy nitrogénatomot tartalmazó heterogyűrűs csoport, vagy (ii) 6 tagú, egy kettős kötést és 2 nitrogénatomot tartalmazó heterogyűrűs csoport, X jelentése (i) esetben hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-csoport, (ii) esetben hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos)alkoxi-(l-4 szénatomos)alkil- vagy ciano-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, Y jelentése (i) esetben hidrogénatom, p-nitro-benzil-oxi-karbonil-, 2-5 szénatomos alkanoil-csoport, vagy (e) általános képletü csoport - az utóbbi képletben R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R6 jelentése hidrogénatom vagy pnitro-benzil-oxi-karbonil-csoport, (ii) esetben hidrogénatom, és R3 jelentése karboxilcsoport vagy p-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport - valamint gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet - a képletben R7 jelentése azonos a tárgyi körben R1 jelentésére megadottakkal, R8 jelentése védett karboxilcsoport és R10 alkil-szulfonil-, aril-szulfonil-, dialkil-foszforil- vagy diaril-foszforil-csoportot jelent - egy (III) általános képletü merkaptánnal - a képletben R11 jelentése egy (c) általános képletü csoport, amelyben a (b) általános képletü molekularész jelentése a tárgyi kör szerinti és nitrogénatomja védve van - vagy egy (V) általános képletü merkaptánnal - a képletben X és (b) jelentése a tárgyi kör szerinti és Y’ 2-5 szénatomos alkanoilcsoportot, p-nitrobenzil-oxi-karbonil-csoportot vagy (f) általános képletü csoportot jelent, utóbbi képletben R5 jelentése a tárgyi kör szerinti és R6’ jelentése valamely, az R® jelentésére megadott csoport, vagy nitrogén-védőcsoport - reagáltatunk, a kapott vegyületből a védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, kívánt esetben - Y hidrogénatom jelentése esetén - a vegyületet acilezzük, vagy imino-éterrel reagáltatjuk, vagy az R1 helyén hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó vegyületet acilezzük, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletü vegyületeket sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1982. 08. 19.) 2. eljárás az (I) általános képletü vegyületek - a képletben R1 jelentése hidroxilcsoportján adott esetben 2-5 szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített hidroxi-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, jelentése egy (a) általános képletü csoport, amely képletben a (b) általános képletü molekularész jelentése (i) 4-6 tagú telített, egy nitrogénatomot tartalmazó heterogyűrűs csoport, vagy (ii) 6 tagú, egy kettős kötést és 2 nitrogénatomot tartalmazó heterogyűrűs csoport, X jelentése (i) esetben hidrogénatom, (ii) esetben hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos)alkoxi:(l^t szénatomos)alkil- vagy ciano-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 65 14
