189171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenemszármazékok előállítására

1

2

189 171

hoz 200 ml morfolino-propánszulfonsav-pufferoldatot (pH 7,0) és 350 mg platina-oxid katalizártort adunk, majd az elegyet 1 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson kidesztilláljuk az elegyből. A kicsapódott oldhatatlan anyagokat leszűrjük és a szűrletet etil-acetáttal mossuk. A kapott vizes fázist csökkentett nyomáson bepárlással koncentráljuk, majd Diaion HP-20 AG-val töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 5 térfogat%-os vizes acetonnal végezzük. 0,44 g cím szerinti terméket kapunk, melynek jellemzői azonosak a 8. példa szerinti termék jellemzőivel.

21. példa

A 19. és 20 példa szerint eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:

(5R, 6S)-6-[ 1-(R)-Hidroxi-etil]-2-(3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5-il-tio)-2-karbapenem-3-karbon- sav (51. vegyidet)

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) vmax (cm1):

3400, 1765, 1670, 1600;

NMR-spektrum (D20) 8 (ppm):

1,30 (3H, dublett, J = 6,0 Hz),

3.23 (2H, kettős dublett, J = 9,0 és 4,0 Hz),

3,46 (1H, kettős dublett, J = 7,0 és 2,0 Hz),

3,68-3,96 (5H, multiplett),

4,13-4,40 (2H, multiplett),

8.04 (1H, szingulett).

(5R. 6S)-6-[1 - ( R)-hidroxi-etilj-2-( 2-metil-3,4,5,6- tetrahidro-pirimidin-5-il-tio ) -2-karbapenem-3- karbonsav (39. vegyidet)

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) vmai (cm1):

3400, 1765, 1660, 1590;

NMR-spektrum (D20) 5 (ppm):

1.29 (3H, dublett, J = 6,0 Hz),

2.23 (3H, szingulett),

3.22 (2H, kettős dublett, J = 9,0 és 3,0 Hz),

3,45 (1H, kettős dublett, J = 6,0 és 3,0 Hz),

3.6- 3,9 (5H, multiplett),

4,1-4,4 (2H, multiplett).

(5R, 6S)-2-(2-Etil-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5- il-tio)-6-[ l-( R)-hidroxi-etil J-2-karbapenem-3- karbonsav (37. vegyidet) ‘

Infravörös abszorpciós spektrum (Kbr) vmax (cm-1):

3400, 1760, 1650, 1590;

NMR-spektrum (D20) 5 (ppm):

1.24 (3H, triplett, J = 7,5Hz),

1.29 (3H, dublett, J = 6,0 Hz),

2,52 (2H, kvartett, J = 7,5 Hz),

3.23 (2H, kettős dublett, J = 9,0 és 4,0 Hz), 3,34-3,60 (2H, multiplett),

3,62-3,94 (4H, multiplett),

4,09-4,40 (2H, multiplett).

(5R, 6S)-6-[ 1-(R)-Hidroxi-etil]-2-(2-metoxi-metil-3.4.5.6- tetrahidro-pirimidin-5-il-tio)-2-karbapenem-3-karbonsav (36. vegyidet)

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H20) kmaa (nm)

(e):

295.4 (8100);

' Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) vmax (cm-1):

3350, 1755, 1660, 1580;

NMR-spektrum (D20) 5 (ppm):

5 1,28 (3H, dublett, J = 6,0 Hz),

3,22 (2H, kettős dublett, J = 9,0 és 4,0 Hz),

3,47 (3H, szingulett),

3,38-3,62 (2H, multiplett),

3,69-3,94 (4H, multiple«),

10 4,07-4,40 (2H, multiplett),

4,38 (2H, szingulett).

(5R, 6S)-2-(2-Ciano-metil-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5-il-tio )-6-[l- (R) -hidroxi-etil]-2-karbapenem-3-karbonasav (52. vegyidet)

15 Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) vm (cnr1):

3400, 2300, 1760, 1660, 1600.

A találmány szerinti eljárásban használt kiindu- 2o lási anyagok előállítását az alábbi példákban mutatjuk be.

I. példa

3-Hidroxi-l-( N-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-acetimidoil)-pirrolidin [(XIV) képle tű vegyidet]

25

12,3 g 3-hidroxi-pirrolidin-hidrogén-kloridot 100 ml etanolban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 14 ml trietil-amint, majd 12,3 getil-acetimidáthidrogén-kloridot adunk. Az elegyet szobahőmér- 30 sékleten 1 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz 100 ml metilén-kloridot adunk. Az elegyet jéggel lehűtjük, majd 22 g p-nitro-benzil-oxi-karbonilkloridot adunk hozzá. A kapott elegyhez 14 ml 35 trietil-amint csepegtetünk, majd az elegyet 1 órán keresztül jeges hűtés mellett keverjük. Az elegyet ezután vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk, majd vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradé- 40 kot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként 1 : 1 térfogatarányú benzoletil-acetát elegyet használunk.

NMR-spektrum (heptadeuterált dimetil-formamid) 8 (ppm):

45 1,6-2,1 (2H, multiplett),

2,3 (3H, szingulett),

3.2- 3,7 (4H, multiplett),

4.2- 4,5 (1H, multiplett),

5,2 (2H, szingulett),

50 7,7, 8,2 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz).

II. példa

3. Metánszulfonil-oxi-1-( N-p-nitro-benzil-oxi- 55 . karbonil-acetimidoil)-pirrolidin [ (XV) képletű

vegyidet]

32,2 g 3-hidroxi-l-(N-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-acetimidoil)-pirrolidint 500 ml metilén-klorid- 60 ban oldunk, ezután jeges hűtés közben hozzáadunk

9,3 ml metánszulfonil-kloridot, majd 16,7 ml trietilamint. Az elegyet jeges hűtés mellett 30 percen át keverjük, ezután vizet adunk hozzá és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mos- 65 suk és szárítjuk. 36 g cím szerinti terméket kapunk.

! 13