189171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenemszármazékok előállítására
1 189 171 2 furánnal készület oldatához 8 ml 0,1 M foszfátpufferoldatot (pH 7,0) és 14 mg platina-oxi-katalizátort adunk. Az elegyet 1,5 órán keresztül Parrkészülékben hidrogénezzük, 275 880 Pa hidrogéngáz-túlnyomás mellett. A reakcióidő elteltével a katalizártort leszűrjük és a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk. A kivált oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk, a szűrletet etil-acetáttal mossuk. A kapott vizes maradékot csökkentett nyomáson bepárolva koncentráljuk. A maradékot Diaion HP-20 P (Mitsubishi Chemical Industries Co. Ltd.) töltetű oszlopon kromatografáljuk,5 térfogat%-os vizes acetonnal eluáljuk, 13 mg cím szerinti terméket kapunk, színtelen, alaktalan kristályok formájában. Ultraibolya abszorpciós spektrum (H20) kmax (nm) (e): 297 (7500); Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) vmax (cm'1); 3430, 1765, 1595; NMR-spektrum (D20) 8 (ppm): 1,32 (3H, dublett, J = 6,5 Hz), 2,25 (3H, szingulett), 3,23 (2H, dublett, J = 9,0 Hz), 3,45 (1H, kettős dublett, J = 2,5 és 6,0 Hz), 3,1-4,4 (8H, multiplett). 17. példa (5R. 6S) -6-[ l-(R) -hidroxi-etil]-2- (4-metil-szulfinilpirrolidin-3-il-tio ) -2-karbapenem-3-karbonsav (49. vegyidet) A 16. példa szerinti eljárást ismételjük, azzal a különbséggel, hogy 75 mg p-nitro-benzil-(5R, 6S)- 6-[ 1 -(R)-hidroxi-etil]-2-(4-metil-szulfinil-p-nitrobenzil-oxi-karbonil-pirrolidin-3-il-tio)-2-karbapenem-3-karboxilátot használunk, 13 mg cím szerinti sztereoizomer keveréket kapunk, színtelen, alaktalan kristályok formájában. Ultraibolya abszorpciós spektrum (H20) X.max (nm) (£): 297 (7100); Infravörös abszorpciós spektrum (Kbr) vmax (cm“1): 3420, 1750, 1595; NMR-spektrum (D20) 8 (ppm): 1,32 (3H, dublett, J = 6,5 Hz), 2,88 (3H, szingulett), 3,1-4,5 (10H, multiplett), 3,47 (1H, kettős dublett, J = 3,0 és 6,0 Hz). 18. példa (5R, 6S) -6-[ 1-(R) -Hidroxi-etil]-2~ ( 4-metoxi-pirrolidin-3-il-tio)-2-karbapenem-3-karbonsav (50. vegyidet) A 16. példa szerinti eljárást ismételjük, azzal a különbséggel, hogy 46 mg p-nitro-benzil-(5R, 6S)- 6-[ 1 -(R)-hidroxi-etil]-2-(4-metoxi-1 -p-nitro-benziloxi-karbonil-pirrolidin-3-il-tio)-2-karbapenem-3-karboxilátot használunk, 3 mg cím szerinti terméket kapunk, sztereoizomerek elegyeként, színtelen, alaktalan kristályos formában. Ultraibolya abszorpciós spektrum (H20) rmax (nm): 297; Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) vmax (cm“1): 3450, 1750, 1595; NMR-spektrum (D20) 8 (ppm): 1,38 (3H, dublett, J = 6,0 Hz), 3,1-4,6 (11H, multiplett), 3,43 (3H, szingulett). 19. példa p-Nitro-benzil-(5R, 6S)-6-[l-(R) -hidroxi-etilJ-2-f l-( N-p-nitrobenzil-oxi-karbonil-acetimidoil) -pirrolidin-3-iltiol-2-karbapenem-3-karboxilát [(60) képletü vegyidet ] 1,5 g p-nitro-benzil-(5R, 6S)-6-[l-(R)-hidroxietil]-2-oxo-karbapenam-3-karboxilátot 70 ml vizes acetonitrilben oldunk és az oldathoz jeges hűtés mellett, nitrogéngáz-áramban 0,82 ml diizporopiletil-amint és 0,96 ml difenil-foszforil-kloridot adunk. Az elegyet jeges hűtés mellett 30 percen át keveijük, majd további 0,82 ml diizopropil-etilamint és 1,5 g l-(N-p-nitro-benzil-oxi-karbonilacetimidoil)-3-merkapto-pirrolidint adunk hozzá és a kapott elegyet 1 órán keresztül tovább keverjük. A fenti idő elteltével az elegyet etil-acetáttal hígítjuk és egymás után telített vizes nátrium-klorid-oldattal, 5 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz kis mennyiségű etil-acetátot adunk, amelynek hatására kiválik a kristályos termék. A kristályokat leszűrve 1,6 g cím szerinti terméket kapunk. Az anyalúgot szilikagéllel töltött Lobar-oszlopon kromatografálva és etil-acetáttal eluálva további 0,3 g terméket kapunk. NMR-spektrum (CDC13) 8 (ppm): 1,35 (3H, dublett, J = 6,0 Hz), 1,8-2,9 (3H, multiplett), 2,30 (3H, szingulett), 3,1-4,6 (10H, multiplett), 5,25 (2H, szingulett), 5,2, 5,5 (2H, AB-kvartett, J = 14 Hz), 7.5, 8,2 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz), 7.6, 8,2 (4H. A2B2, J = 9,0 Hz). 20. példa (5R. 6S) -2- (1 -Acetimidoil-pirrolidin-3-il-tio )-6-[l(R) -hidroxi-etil]-2-karbapenem-3-karbonsav (9. vegyidet) 1,9 g p-nitro-benzil-(5R, 6S)-6-[l-(R)-hidroxietil]-2-[l-(N-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-acetimidoil)-pirrolidin-3-il-tiol-2-karbapenem-3-karboxilátot 200 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldati 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
