189166. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazin-amin származékok előállítására
1 2 189 166 A találmány tárgya eljárás új piridazin-atninszármazékok és savaddíciós sóik előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek központi idegrendszeri hatással rendelkeznek. g A piridazinszármazékok farmakológiai hatása régóta ismert. Az esetek többségében a fenti vegyületek kardiovaszkuláris hatásáról - különösen vérnyomáscsökkentő és értágító hatásáról - számoltak be. Ritkábban gyulladásgátló és analgetikus 1Q hatású piridazinszármazékokat is leírtak. A 2 141 697. számú francia szabadalomban említett (II) általános képletű vegyületekről - a képletben R, jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, Ar jelentése aromás csoport, R2 1g jelentése (a) általános képletű csoport, az utóbbi képletben n értéke 2 vagy 3, Y és Z jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, vagy a (b) általános képletű molekularész heterociklusos csoportot jelent - kimutatták, hogy pszichoton jellegű pszichoterápiás 2Q hatással rendelkeznek. Az R, helyén metilcsoportot, Ar helyén fenilcsoportot és R2 helyén (c) képletű csoportot hordozó (lia) képletű vegyűletről - nemzetközileg elfogadott neve minaprine - további vizsgálatok során kimutatták, hogy új típusú - „disinhibitory” (inhi- 25 bitor-gátló) aktivitásnak elnevezett - pszichoterápiás hatással rendelkezik. Ezenkívül 100 mg/kg-nál magasabb p.o. dózisban görcskeltö hatása is van a vegyűleteknek. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy bizonyos 30 3-amino-pirídazin-származékok a minaprine-hez hasonló farmakológiai tulajdonságokkal bírnak, de toxicitásuk alacsonyabb és nincs görcskeltő hatásuk. A találmány tárgya tehát eljárás az új (I) általá- 35 nos képletű amino-piridazinok, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik, és a fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletben az R„ R2 és R3 szubsz- 40 tituensek egyike fenilcsoportot vagy hidroxi-fenilcsoportot jelent, míg a másik kettő jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, A jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 2-5 szénatomos alkiléncsoport és 45 X jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy valamely megfelelően szubsztituált (1) általános képletű 3-klór-piridazin-származékot - a képletben 50 R',, R'2 és R'3 szubsztituensek egyike fenil- vagy alkoxi-fenil-csoportot jelent, míg a másik kettő jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - egy (2) általános képletű aminnal - a képletben A és X jelentése a 55 fenti - reagáltatunk. A reakciót általában megfelelő oldószerben - például alkoholban - melegítve játszatjuk le, leggyakrabban az oldószer forráspontjának hőmérsékletén. A reakcióidő néhány óra és néhány nap között változhat, a reaktánsoktól füg- 60 göen. A túl lassú reakciót kis mennyiségű rézpor hozzáadásával katalizálhatjuk. A reakcióban keletkező hidrogén-klorid megkötésére savmegkötőszert adhatunk a reakcióelegyhez. Leggyakrabban a (2) általános képletű amin feleslegét használjuk savmegkötőszerként. Az (I) általános képletű reakciótermék izolálására a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és megfelelő oldószerrel - például etil-acetáttal - extraháljuk. Az (I) általános képletű vegyületeket a hagyományos módon sóvá alakíthatjuk, a bázis forró oldatához savat adva. Az oldószert úgy választjuk meg, hogy abból a só lehűlés közben kikristályosodjék. A kiindulási vegyületként használt 3-klór-piridazinokat. a megfelelő 2H-3-piridazonokból állítjuk elő, feleslegben lévő foszfor-oxi-kloriddal. A 2H-3-piridazonok vagy ismertek, vagy ismert eljárással - például y-ketonsavakból vagy reakcióképes y-ketonsav-származékokból hidrazinnal - előállíthatok. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal világítjuk meg, anélkül, hogy azokra korlátoznánk. 1. példa 3-(2-Amino-etil-amino)-4-metil-6-fenil-piridazin ( hidrogén-klorid) (CM 30099) [(I) általános képlet; R, = —CH3, R2 = —H, R3 = C6H5—, A = —(CH2)2—, X = -H] 4,1 g 3-klór-4-metil-6-fenil-piridazin és 10 g 1,2- diamino-etán keverékét inert gáz (argon) atmoszférában visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. A reakció lefolyását a reakcióelegyből vett minta vékonyréteg kromatográfiás vizsgálatával követjük. Mikor a klór-piridazin-származék teljesen elfogy a reakcióelegyből, az amin feleslegét szárazra párlással eltávolítjuk. Az amin nyomait úgy távolítjuk el, hogy a maradékot etanolban felvesszük és szárazra pároljuk, majd ezt a műveletet megismételjük. Hidrogén-klorid-só : A fenti módon kapott higroszkópos bázist metanolban oldjuk és 1V1 ekvivalens hidrogén-klorídgázt adunk hozzá. Éter hozzáadására a hidrogénklorid-só kicsapódik. A só 3 molekula kristályvízzel kristályosodik, olvadáspontja 255 °C. Hasonló módon eljárva, de az 1,2-diamino-etánt 1,3-diamino-propánnal helyettesítve 3-(3-aminopropil - amino) - 4 - metil - 6 - fenil - piridazint (CM 30 486) kapunk, higroszkópos fehér por formájában. Di(hidrogén-klorid)-só formájában izoláljuk, amely 1 molekula kristályvízzel kristályosodik, olvadáspontja 160 °C, bomlással. A fentiekhez hasonló módon, 1,4-diaminobutánnal 3-(4-amino-butil-amino)-4-metil-6-fenilpiridazint (CM 30 487) állítunk elő, amely higroszkópos, fehér por. A vegyületet di(hidrogén-klorid)só formájában izoláljuk, a só 1 molekula kristályvízzel kristályosodik, olvadáspontja 150 °C, bomlással. •>
