189166. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazin-amin származékok előállítására
1 189 166 2 2. példa 3- ( 2-Metil-amino-etil-amino ) -4-metil-6-fenil-piridazin (SR95029) 5 Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de az 1,2-diamino-etán helyett ekvivalens mennyiségű 1- amin-2-metil-amino-etánt használunk. A kívánt terméket di(hidrogén-klorid)-só formájában izoláljuk, olvadáspontja 2S2 *C. 10 3-6. példa Az 1. példában leírtak szerint járunk el, különböző (I) általános képletű 3-kIór-piridazinokból és (2) általános képletű aminokból kiindulva állítjuk elő az I. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyűleteket. /. táblázat Vegyüld jelzése R. R> r3 A X Só Olvadáspont (*C) SR 95002 C«HS H H —(CH,),— H di(hidrogénklorid) (1 mól viz) 191 —CH,—CH— SR 95 030 —CH, H C.H, 1 CH, —CH—CH,— 1 CH, H két izomer elegye di(hidrogén-klorid) (1/2 mól víz) 271 SR 95085 H H C.H,-(CH,),H di(hidrogén-klorid) 170 SR 95 086 H QHj H-(CH,),H di(hidrogén-klorid) 200 7. példa 30 3-( 2-A mino-etil-amino ) -4-metil-6-( 4-hidroxi-fenilj-piridazin [di(hidrogén-bromid) J (SR 95 073) [(I) általános képlet; R, = —CH3, R2 = —H, 35 R3 - HO —C#H4—, A = — (CH2)2—, X = —H] a) 2-(2-Amino-etil-amino)-4-metil-6-(4-metoxifenil)-pirídazin Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de a 40 3-klór-4-metil-6-fenil-piridazin helyett ekvivalens mennyiségű 3-klór-4-metil-6-(4-metoxi-fenil)-piridazint használunk. A kivánt terméket olaj formájában kapjuk. b) SR 95 073 45 15 g fenti terméket 150 ml 2 : 1 térfogatarányú 48%-os hidrogén-bromid-ecetsav elegyben 6 órán keresztül visszafolyatós hűtő alatt forralunk. A terméket szárazra pároljuk. A barnás olaj formájában kapott maradék etanol-éter elegyből kris- 50 tályosodik. Vizes etanolból átkristályosítva a di(hidrogénbromid)-só olvadáspontja 284 *C. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyűletek központi idegrendszeri 55 hatását és toxicitását különböző farmakológiai tesztekben vizsgáltuk. Akut toxicitás A vizsgálandó vegyűleteket intraperitoneálisan adtuk növekvő dózisokban, dózisonként 10 egér- 50 nek. A vegyűletek okozta pusztulást a kezelés után 24 óra elteltével feljegyeztük. A kapott eredményekből meghatároztuk az LDjo értékeket, vagyis azt a dózist, amelytől az állatok 50%-a elpusztul. Ugyanebben a kísérletben feljegyeztük a görcskeltő küszöbdózisokat is, vagyis azt a legkisebb dózist, amely alkalmazása esetén a görcskeltő hatás megnyilvánul. A kapott eredményeket a II. táblázatban adtuk meg. Összehasonlító vegyületként három ismert vegyületet - a (Ha) képletű minaprinet (DCI), a (Ilb) képletű CM 30071-et és a (IIc) képletű CM 30 070-et - használtunk. A II. táblázat adataiból látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállitott (I) általános képletű vegyűletek toxicitása és görcskeltö hatása sokkal kisebb, mint az ismert referens vegyületeké. II. táblázat Vegyüld jele LD„ (mg/kg). i.p. Görcskeltö küszöbdózis (mg/kg). i.p. Minaprine 63 (52-77) 35 CM 30070 80(61-106) 60 CM 30 071 118(101-139) 100 CM 30099 >200 200 CM 30486 >200 >200 CM 30487 >200 >200 SR 95002 £150 100 SR 95029 >200 200 SR 95 030 >200 >200 SR 05073 >200 >200 SR 9S08S >200 >200 SR 95 086 >200 >200 Antidepresszáns hatás a) „Despair reaction" teszt A vizsgálatot 18-23 g súlyú nőstény CDI (Charles River) egereken végeztük, Porsolt [Archives Internationales de Pharmacodymamie 229, 327 (1977)] módszere szerint. 3
