189160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperidino-alkil és piperazino-alkil-teofillin-származékok előállítására
1 .189 160 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű - mely képletben R jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, n értéke 0 vagy 1, X jelentése >CH- csoport vagy >N- atom, Y jelentése —O— atom vagy —C—csoport és Árjelentése II 0 adott esetben 1-3 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy egy öttagú, 1 heteroatomot tartalmazó, telítetlen, szubsztituálatlan heterociklusos csoport - új piperidino-alkil- és piperazino-alkil-teofillin-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy valamely, a 7-helyzetben (II) általános képletű - ahol R és n jelentése a fenti és „Hal” jelentése klórvagy brómatom - szubsztituált teofillin-származékot egy (III) általános képletű - ahol X, Y és Ar jelentése a fenti - bázissal reagáltatunk. A reakciót magasabb hőmérsékleten és oldószer (így pl. izopropanol) jelenlétében vagy távollétében hajtjuk végre. Abban az esetben, ha oldószer nélkül dolgozunk, akkor a kiindulási anyagokat addig tartjuk az elegy olvadási hőmérsékletén, amíg a reakcióelegyből időszakosan vett minták vékonyréteg-kromatográfiás analízise nem jelzi azt, hogy a reakció lényegében befejeződött. A képződő halogénhidrogén megkötésére előnyösen valamely proton-akceptort alkalmazunk. E célra a kiindulási anyagként használt (III) általános képletű bázis 2-3-szoros fölöslegét is alkalmazhatjuk. A (II) általános képletű kiindulási anyagok ismertek, és legnagyobbrészt a kereskedelemben kaphatók; kívánt esetben ismert módon, teofillinnek megfelelő alkilén-dihalogenidekkel, illetve epiklórhidrinnel végzett reakciója útján állíthatók elő [(lásd Arzneim-Forsch, 27. kötet, 5. oldaltól, (1977)]. A kiindulási anyagként szolgáló (III) általános képletű bázisok a kereskedelemben hidrogénklorid sóik alakjában szintén kaphatók. E sókból a találmány szerinti reakcióban történő felhasználásuk előtt, például alkálifém-hidroxiddal végzett kezelés útján, e bázisok szakember számára ismert módon felszabadíthatok. Azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti teofillin-származékok meglepően sokoldalú farmakológiái hatással rendelkeznek. A xantin-származékok farmakodinamikus hatása szolgáltatta az okot arra, hogy a gyógyszerkémiában a teofillinnel és származékaival is intenzíven foglalkozzanak, e vegyületek szívműködésre és vérkeringésre gyakorolt hatása miatt. Már az évszázad elején megkezdték a teofillin molekula bázikus csoportokkal történő szubsztituálására irányuló munkákat, csekély vízoldhatóságának megszüntetése érdekében. Ennek következtében nagy számban szintetizáltak teofillin-származékokat, melyek részben 7-heIyzetű szubsztituenseket tartalmaztak, részben pedig sók és addíciós- illetve kettős vegyületek voltak. Ezek közül sokat használtak fel a gyógyászatban gyógyszerkészítmények alakjában. Ennek során azt a tulajdonságukat használták ki közvetlenül vagy közvetve, hogy előnyösen befolyásolják a vérkeringést és vazodilatátorként, koszorúér- és hörgőtágítóként vagy asztma elleni szerekként alkalmazták ezeket, abban az esetben, ha nem olyan sóikról, illetve kettős vegyületeikről vagy hasonlókról van szó, amelyek járulékos ionilletve molekula-komponensei, (mint például az Efedrin esetében) sajátos, specifikus farmakológiai hatással rendelkeznek, amely a fenti hatásokhoz hozzáadódik vagy a teofillin hatását le is árnyékolhatja és dominánssá válhat. A közelmúltban a 2 922 159. sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban antiallergiás és antihisztamin hatású 7-(4-amino-piperidino-propil)-teofillineket írtak le. Hasonló irányban mutatnak a találmány szerinti eljárással előállított anyagok is, amelyeknek többek között markáns hisztamin-, szerotonin- és bradykininantagonisztikus, gyulladásgátló, antianafilaktikus és ß-adrenerg stimuláló tulajdonságait mutattuk ki. A találmányunk szerinti vegyületek ezzel a széles hatásspektrumokkal az ismert teofillin-származékok közül jelentősen kiválnak. Különösen sokat ígérőknek mutatkoznak az Sdg 195-78 (lásd 2. példa) és az Sgd 144-80 (lásd 3. példa) kódszámú vegyületek. Ennek megfelelően a jelenlegi ismeretek szerint különösen azok az (I) általános képletű vegyületek előnyösek, melyek képletében R jelentése hidrogénatom, n értéke 0 vagy 1 (előnyösen 0), X jelentése metilén-csoport, Y jelentése ketoncsoport és Ar jelentése parahelyzetben szubsztituált fenilcsoport, különösen p-fluorfenilcsoport. A szerkezeti képletekben „Th” jelentése a teofillinil csoport, amely 7-helyzetben kapcsolódik a mindenkori példákban megadott képletű szerkezethez. 7. példa 7-f 2-[ 4-(p-Toliloxi)-piperidino ]-etil ]-teofillin [Sgd 94-78 kódszám; (IV) képlet] 2,4 g (0,01 mól) 7-(2-klóretil)-teofillint 3,8 g (0,02 mól) 4-(p-toliloxi)-piperidinnel szilárd állapotban gondosan összekeverünk és az elegyet gömblombikban 90 °C-os olajfürdőben melegítjük. Csakhamar egy átlátszó olvadék képződik, majd az elegy kb. 15 perc múlva ismét megszilárdul. Az anyagot ugyanezen hőmérsékleten tartjuk addig, míg a vékonyréteg-kromatográfiával (CHC13+10% metanol) végzett ellenőrzés azt nem jelzi, hogy a reakció befejeződött. Ez kb. 6 óra múlva következik be. Ezután az elegyet hagyjuk kihűlni, vizet adunk hozzá és kloroformmal extraháljuk. Az extraktum vízmentes MgS04-on végzett szárítása után a kloroformot ledesztilláljuk. A maradékot kétszer izopropanolból átkristályosítjuk. 3,0 g 121-122 °C olvadáspontú terméket kapunk. A C2,H27N503 = 397,47 tapasztalati képletű anyag elementáranalízise az alábbi eredményeket adja: számított: 63,62% C 6,61 % H 17,66% N 12,11% O talált: 62,75% C 6,96% H 17,42% N 13,02% O. A kiindulási anyagként használt 7-(2-klóretil)teofillin ismert és teofillin és etiléndiklorid reagáltatása útján állítható elő. A szabad bázisként használt 4-(p-toIiIoxi)-piperidin a megfelelő hidrokloridból nátronlúggal végzett kezeléssel nyerhető. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
