189160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperidino-alkil és piperazino-alkil-teofillin-származékok előállítására
1 .189 160 2 2. példa 7-[ 2-[ 4-(p~Fluorbenzoil)-piperidinoJ-etilJ-teofillin [Sgd 195-78 kódszám; (V) képlet] 25,6 g (0,124 mól) 4-(p-fluorbenzil)-piperidint 15,0 g (0,062 mól) 7-(2-klóretil)-teofillinnel szilárd állapotban gömblombikban 1 órán át 100 °C-on melegítünk. Ezután az elegyet 60 °C-ra hütjük le és keverés közben etilacetátot adunk hozzá addig, amíg homogén szuszpenzió képződik. Lehűlés és a kivált fluorbenzoilpiperidin-hidroklorid leszűrése után a szűrlethez a nyerstermék kicsapása céljából 2 n sósavat adunk. A szűréssel eltávolított maradékot kétszer vízzel, és kétszer etilacetáttal mossuk, ezután etilacetátot rétegezünk rá és 100 ml 2 n nátronlúgot adunk hozzá. Kirázás és fázisszétválás után a tennék főtömege a szerves fázisban foglal helyet. További termékmennyiségek kinyerése céljából a vizes fázist kétszer, egyenként 100 ml etilacetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat telített NaCl-oldattal mossuk, aktív szénnel kezeljük, vízmentes MgS04-on szárítjuk és szűrjük. A szűrlet bői az oldószer ledesztillálása után 20,4 g (80%) nyers kristályos terméket kapunk. További tisztítás céljából a maradékot 250 ml széntetrakloridban szuszpendáljuk és visszafolyató hűtő alkalmazásával forráshőmérsékletre melegítjük. Az így képződő sötétbarna színű oldat aktívszenes kezelés után világos narancsszínű lesz, és kihűléskor 14,5 g fehér színű, 143-145 °C olvadáspontú terméket eredményez, amely vékonyréteg-kromatográfiásan tisztának bizonyul. A C21H24FN503 tapasztalati képletü anyag az alábbi elementáranalízis eredményeket adja : számított: 61,00% C 5,85% H 16,94% N 4,60% F talált: 60,80% C 5,66% H 17,11% N 4,46% F 3. példa 7-[3-[4-(p-Fluorbenzoil)-piperidino ]-propil]teofillin [Sgd 144-80 kódszám; (VI) képlet] 10,2 g 4-(p-fluorbenzoil)-piperidint és 16,5 g 7-(3- klórpropii)-teofiIIint szilárd állapotban gondosan összekeverünk és az elegyet gömblombikban olajfürdőn 100 °C-ra melegítjük. Az elegy először átlátszó olvadékká alakul, majd kristályosodni kezd és szilárd tömeggé alakul. Ezt 10 perc múlva lehűtjük, etilacetátban oldjuk és 2 n sósavat adunk hozzá, minek következtében a szerves fázisban sötétszínü olaj válik ki, amely éjszakán át történő állás közben kikristályosodik. 100 ml széntetrakloridból végzett átkristályosítás után előbb ismét olajos, később kristályosodó 7,4 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 114-119 °C. (Kitermelés: 43,5%). A C22H26FN503 = 427,5 tapasztalati képletű anyag elementáranalízise az alábbi eredményeket adja: számitott: 61,81% C 6,13% H 16,38% N 4,45% F talált: 61,90% C 6,01% H 16,40% N 4,29% F. A kiindulási anyagként használt 7-(3-klórpropil)-teofillin ismert módon pl. teofillin és 1,3- brómklórpropán reagáltatása útján állítható elő. 4. példa 7 [3-[4-(p-Fluorbenzoil) -piperidino]-2-hidroxipropil J-teofillin-hidrát [Sgd 145-80 kódszám; (VÍI) képlet] 8 g 7-(3-klór-2-hidroxipropil)-teofillin 12,16 g 4-(p-fluorbenzoil)-piperidinnel képzett keverékét olajfürdőn 1 órán át 100 °C hőmérsékleten tartjuk. Eközben a kezdetben hígan folyó, átlátszó olvadék viszkozitása kb. 30 perc múlva fokozatosan növekszik. Lehűlés után az elegyet intenzív keverés közben 30 percig etilacetáttal kezeljük. A képződött oldatból a kivált 4-(p-fluorbenzoil)-piperidinhidrokloridot szűréssel eltávolítjuk és 2 n sósavat adunk hozzá. Fázisszétválás után a vizes fázist kétszeri, etilacetáttal végzett kirázás után koncentrált nátronlúggal meglúgosítjuk és kétszer etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumból kikristályosodó anyag 9 : 1 arányú kloroform-etanol elegyből végzett átkristályosítás és nagyvákuumban végzett szárítás után 132-138 °C olvadáspontú. A C22H2eFN5 ■ H20 tapasztalati képletű anyag elementáranalízise az alábbi eredményeket adja: számított: 57,26% C 6,12% H 15,18% N 4,12% F Talált: 57,54% C 6,15% H 15,52% N 4,10% F. A kiindulási anyagként használt 7-(3-klór-2- hidroxipropilj-teofillin ismert módon teofillin és epiklórhidrin reagáltatása útján állítható elő. 5. példa 7-[ 3-[ 4-(2-Furoil)-l-piperazinil]-2-hidroxipropil]-teofillin [Sgd 269-76 kódszám; (VIII) képlet] 2 g (8,26 mmól) 7-(2-klóretil)-teofillin és 3,78 g (21 mmól) N-furoilpiperazin keverékét olajfürdőn 100 °C-on megolvasztjuk és 3 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Kihűlés után a megdermedt anyagot metilénkloridban oldjuk. Az oldatot vízzel extraháljuk és ezt követően kétszer, 10%-os sósavval kirázzuk. Az egyesített vizes fázisokat nátronlúggal meglúgosítjuk és ismét extraháljuk metilénkloriddal, az így nyert extraktumot vízmentes MgS04-on szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 60 °C-on vízzel kétszer mossuk és ismét oldjuk metilénkloridban. Az oldatból vízmentes MgS04-on végzett szárítás, az oldószer elpárologtatása és etilacetátból végzett átkristályosítás után tiszta, 142-144 °C olvadáspontú terméket kapjuk meg. A C18H22N604 = 386,41 tapasztalati képletű anyag elementáranalizise a következő eredményeket adja : számított: 55,95% C 5,74% H 21,75% N talált: 55,86% C 5,84% H 21,71% N. 6. példa 7-f 3-f 4-( 2-Furoil)-1 -piperazinil ]-2-hidroxipropil]-teofillin [Sgd 123-77 kódszámú; (IX) képlet] 4 g 7-(3-klór-2-hidroxipropil)-teofillin 6,0 g N-(2- furoil)-piperazinnal készült keverékét 1 órán át 120 °C-on melegítjük; a reakcióelegyet kloroformban oldjuk és vízzel extraháljuk. A szerves fázist víz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
