189150. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-piperidino-benzofenon-származékok és e vegyületek savaddíciós sói előállítására
1 189 150 2 A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képle-. tű 2-piperidino-benzofenon-származékok és e vegyületek savaddíciós sói előállítására. Az (I) általános képletben R1( R2 és R3 jelentése - azonos vagy különböző - hidrogénatom, trifluor-metilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport. R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, NR'R" képletű csoport (ahol R' és R" jelentése - azonos vagy különböző - hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy —C02R csoport, amelyben R 1-6 szénatomszámú alkilcsoportot jelent; Rs és R6 jelentése - azonos vagy különböző - hidrogénatom, 1-11 szénatomszámú alkilcsoport, hidroxilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport, vagy halogén-fenil-csoport, vagy Rs és R6 együtt diizopropilidén-csoport. E vegyületek előnyösen alkalmazhatók a gyógyászatban, elsősorban immunostimuláns és immunoadjuváns szerként. Számos benzoil-fenil-piperidin-származékot leírtak már az irodalomban, ezek azonban eltérnek az (I) képlettől. Közelebbről az 1 375 300 és az 1 403 939 számú francia szabadalmi leírás említi a [2-( 1 -piperidinil)-fenil]-[2-amino-5-klórfenil]ketont mint a benzodiazepinek szintézisének köztitermékét. Az 1 350 325 számú francia szabadalmi leírás közli a [2-amino-5-(l-piperidinil)-fenil]-fenilketon és a [2-nitro-5-(l-piperidinil)-fenil]-fenilketon előállitását, amelyek szintén benzodiazepinek szintézisének köztitermékei. A 7 425 070 (közzétételi száma 2 238 480) és a 7 425 735 (közzétételi száma 2 238 483) számú francia szabadalmi leírásokban említésre kerül a [3-amino-4-(l-piperidinil)fenilj-fenil-keton és a [3-nitro-4-( 1 -piperidinil)fenilj-fenil-keton, amelyeket a leírások mint a máj mikroszomális enzimeit gátló és lázcsillapító anyagokat írnak le. Loudon et. al., J. Chem. Soc., 1954, pp. 1134-1147 cikke tárgyalja a [3,5-dinitro-2-(lpiperidinil)-fenil]-fenil-keton előállítását. Meglepő módon azt találtuk, hogy azok az új benzoil-fenil-piperidin-származékok - amelyek szerkezetileg is különböznek a korábban leírt vegyületektől - figyelemreméltó gyógyászati hatással rendelkeznek : elsősorban immunológiai sajátságaik következtében. 1-4 szénatomszámú alkil- és 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporton olyan egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoportot kell érteni, amely 1-4 szénatomból áll; így például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, terc-butilcsoportot, illetve metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, nbutoxi-, izobutoxi- és terc-butoxicsoportot. A halogénatom jelentése klóratomra, brómatomra vagy fluoratomra korlátozódik. Savaddiciós sókon azok a sók értendők, amelyek (I) általános képletű szabad bázisok és valamely szerves vagy szervetlen sav reakciójával állíthatók elő. Az e célra felhasználható savak közül megemlíthetjük a sósavat, a hidrogén-bromidot, a kénsavat, a foszforsavat, az ecetsavat, a fumársavat, a maleinsavat, az oxálsavat, a citromsavat, a borkősavat, a tejsavat, az almasavat, a benzoesavat, az etán-szulfonsavat és a p-toluol-szulfonsavat. Az (I) képletnek megfelelő találmány szerinti vegyületek közül előnyösek az (I') és (I") általános képleteknek megfelelő származékok. Az (I') képletű 2-piperidino-benzofenon képletében R„ R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző - hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metilcsoport, C, 4 alkil- vagy C, 4 alkoxicsoport; R4'jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, továbbá NR'R” képletű csoport,' amelyben R' és R" jelentése - azonos vagy különböző - hidrogénatom, Cl4 alkilcsoport, vagy C02R acilcsoport - ahol R jelentése C, 4 alkilcsoport vagy Rj és Re jelentése - azonos vagy különböző - hidrogénatom, C, 4 alkilcsoport, hidroxilcsoport, fenilcsoport, vagy benzilcsoport, vagy halogén-fenil-csoport, vagy R5 és R# együtt diizopropilidén-csoport. Az (I") képletű 2-piperidino-benzofenon képletében R,, R2, és R3 jelentése - azonos vagy különböző - hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, vagy trifluor-metilcsoport, C, 4 alkil- vagy C, 4 alkoxicsoport; R4" jelentése hidrogénatom, fluorklór- vagy brómatom, nitrocsoport, vagy NR'R" csoport (ahol R' és R" jelentése fenti); R5 és R6 jelentése azonos vagy különböző: hidrogénatom, C, 4 alkilcsoport, hidroxilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport; és R,, R2, R3, R4", Rs valamint R6 jelentésénél (A) és (B) feltétel egyikének teljesülnie kell : (A) : R,, R2, R3, R4", Rs és Rj közül legalább egynek a jelentése hidrogénatomtól különböző, és (B) R4" jelentése nitrocsoporttól eltérő, ha Rj = R2 = R3 = Rj = Ró = hidrogénatom. A fentieknek megfelelő előnyös vegyületek közé tartoznak az (I') és (I") általános képletű vegyületek savaddíciós sói is. Az (I) általános képletű vegyületek közül célszerűen azokat a vegyületeket állítjuk elő, ahol a képletben R4 jelentése nitrocsoporttól eltérő, - célszerűen - primér aminocsoport. Megállapítottuk ugyanis, hogy az R4 helyében nitrocsoportot tartalmazó vegyületek - noha alacsony adagban is immunostimunáns hatással rendelkeznek - nemkívánatos, citotoxikus hatást mutatnak nagyobb dózis alkalmazása esetén. Megállapítottuk, hogy az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek - ahol a képletben R4 jelentése nitrocsoporttól eltérő, és célszerűen primér aminocsoport - nem mutatnak citotoxikus hatást. Az (I0) általános képletű vegyületeket analóg eljárások segítségével állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárást a következőképpen végezzük : i) egy (II) általános képletű 2-halogén-5-nitrobenzofenont, a képletben: R1( R2 és R3 jelentése fenti, X jelentése halogénatom, célszerűen klóratom vagy brómatom, egy megfelelően helyettesített (III) képletű piperidin-származékkal reagáltatunk - a képletben Rs és R6 jelentése a fenti -sa reakció eredményeként egy (I„) általános képletű nitrovegyületet kapunk ; ii) kívánt esetben az így kapott (I0) képletű vegyületet redukáljuk, amikor is az R4 helyében aminocsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket kapjuk, majd kívánt esetben a kapott aminoszármazékot dezamináljuk, alkilezzük vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
