189150. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-piperidino-benzofenon-származékok és e vegyületek savaddíciós sói előállítására
1 189 150 2 az aminocsoportot egy halogénatomra cseréljük ki. A (II) általános képletnek megfelelő 2-halogén- 5-nitro-benzofenon és a (III) általános képletű helyettesített piperidin reakcióját előnyösen szerves oldószerben végezzük, így például szénhidrogénekben (különösen aromás szénhidrogénekben), éterekben, alkoholokban - valamely szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében. A gyakorlatban a (II) általános képletü vegyület 1 mólját a (III) általános képletű vegyület legalább 1,1 móljával 15°C és a reakcióközeg forrpontja közé eső hőmérsékleten reagáltatjuk. A nitrocsoport redukálását szerves oldószerben- célszerűen etanolban - végezzük, vasionok és koncentrált sósav (5n-12n HC1) jelenlétében, 15 *C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A dezaminálási reakciót az aminocsoport diazotálásával, majd a létrejött diazóniumcsoportnak atomos hidrogénnel réz jelenlétében -20'C és + 20 °C közötti - célszerűen 0 °C-os - hőmérsékleten végrehajtott helyettesítésével végezzük. A diazóniumcsoportot egy klóratommal vagy egy brómatommal is helyettesíthetjük a Sandmeyer-reakciónak megfelelően. Az aminocsoporttá való átalakítását úgy végezzük, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet,- ahol a képletben R4 =NH2— valamely klórhangyasavas alkil- vagy benzilészterrel szerves oldószerben - előnyösen aromás szénhidrogénben, így például toluolban - reagáltatjuk, valamely szervetlen bázis, így például kálium-karbonát jelenlétében. A reakciót 0 °C és az oldószer forráspontja között- célszerűen szobahőmérséklet (15-20 °C) körül - játszatjuk le.. Az aminocsoport alkilezését úgy végezzük, hogy az alkilezni kívánt vegyületet egy alkil-halogeniddel reagáltatjuk; illetve metilezés esetén az Eschweiler-Clark reakció szerint járunk el. Az I. táblázat bemutat néhány, az (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelyet a fent leírt eljárással állítottunk elő. A találmány tárgyához tartozik az (I) általános képletü vegyületeknek gyógyászati készítménnyé való alakítása is. A találmány szerinti eljárást az alább következő példák szemléltetik. 1. példa 12-( 4-metil-l-piperidinil)-5-nitro-fenil]-(4-klórfenil)-keton előállítása (kódszám: 399, sorszám: 1) 0,07 mól (20,7 g) 2,4'-diklór-5-nitro-benzofenon, 0,1 mól (11,4 ml) 4-metil-piperidin, 10 g káliumkarbonát és 100 ml vízmentes etanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán keresztül forraltuk. Lehűtés után a kivált csapadékot leszűrtük, vizzel mostuk, szárítottuk és etanolból átkristályosítottúk. 18 g cím szerinti vegyületet kaptunk, ami 72%-os hozamnak felel meg. A vegyület olvadáspontja: 136 °C. 2. példa [2-( 4-metil-1-piperidinil )-5-amino-fenil-( 4-klórfenil)-keton előállítása (kódszám: 442, sorszám: 2) 7,2 g (0,02 mól) az 1. példa szerinti eljárással előállított vegyületet, 11,2 g (0,2 mól) vasport 80 ml, 90 : 10 térfogatarányú etanol-víz elegyet és 4 ml 10 n sósavat 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraltunk. Lehűtés után a reakcióelegyet megszűrtük. A szürletet 10 n sósavval kezeltük, az oldószert elpárologtattuk, az igy kapott szilárd terméket etil-acetáttal mostuk, majd etilacetátban szuszpendáltuk. A szuszpenziót nátriumhidrogén-karbonát-oldattal kezeltük. A szerves fázist vízzel mostuk, megszáritottuk és az oldószert elpárologtattuk. 3,9 g szilárd terméket nyertünk ki; ezt hexánból átkristályositva 2,9 g cím szerinti vegyületet kaptunk. (Kitermelés: 44%.) A termék olvadáspontja: 89 *C volt. ANALÍZIS: A cím szerinti vegyület MMR-spektrumát 80 MHz frekvencián deuterokloroformban (CDC13) vettük fel, s a következő - ppm-ben kifejezett - kémiai eltolódás értékeket mértük : 0,70 (erősség = 5); 1,37 (erősség = 3); 2,50 és 2,80 (erősség = 4); 3,58 (erősség = 2); 6,80 (erősség = 3); 7,35 és 7,70 (erősség = 4). 3. példa [2-( 4-metil-1 -piperidinil)-5-( N-etoxi-karbonil) - amino-fenil]-(4-klór-fenil)-keton előállítása (kódszáma: 610) (Másik elnevezés: Etil-[3-(4-klórbenzoil)-4-(4-metill-piperidinil)-fenil]-karbamát; sorszám :3) 3,3 g (0,01 mól) az 1. példa szerint előállított vegyület, 1,4 g kálium-karbonát és 10,8 g (0,1 mól) klór-hangyasavas-etilészter toluolba öntöttük és nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 15 órán keresztül kevertettük. Ezután vizet adtunk a reakcióelegyhez. A vizes fázist etil-acetáttal extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat vizzel mostuk, majd magnézium-szulfáton szárítottuk. A oldószer elpárologtatása után a maradékot hexánból átkristályosítva 2,9 g cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek olvadáspontja 132 °C. A kitermelés 72% volt. 4. példa [-2- ( 4-metil-1 -piperidinil- ) -fenilJ-fenil-keton előállítása (kódszáma : 611) 3 g (0,01 mól) [2-(4-metil-l-piperidinil)-5-aminofenilj-fenil-ketont (a 27. példa szerint előállított vegyület, kódszáma 592) etanolban feloldottunk. Az oldatot 0 "C-ra hütöttük, azután 10 ml kénsavat és 1,4 g (0,02 mól) nátrium-nitrítet kis adagokban, lassan hozzáadtunk. Az elegyet egy órán keresztül 0 °C-on tartva kevertettük, majd szobahőmérsékletre (15-20 °C) engedtük felmelegedni. Ekkor 0,65 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
