189149. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-aril-piperazinamidok előállítására
1 189 149 2 bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk; eluensként triklórmetán és metanol (85 : 15 térfogat) elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpároljuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítva 7,9 rész (66,4%) l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)butil]-piperazin-2-karboxamidot - o. p. : 113,6 °C - kapunk (53. intermedier). Ugyanezzel a hidrogénezési eljárással, a megfelelő fenil-metil-származékokból kiindulva még a következő vegyületeket állítjuk elő : l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-2-(hidroxi-metil)piperazín (54. intermedier); l-[4,4-bisz(4-fluor-feniI)-buti!]-N,N-dimetílpiperazin-2-karboxamid (55. intermedier) olajos maradékként ; l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-2-(metoxi-metil)piperazin (56. intermedier) maradékként; valamint l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-piperazin-2- karbonsav-etil-észter (57, intermedier) maradékként. 19. Példa 7,8 rész 3-(metoxi-metil)-l-(fenil-metil)-piperazin 150 rész triklór-metánnal készült oldatához keverés és hűtés (10 °C) közben 10 perc alatt 8,4 rész trifluor-ecetsav-anhidridet csepegtetünk : a reakció exoterm, a hőmérséklet 25 °C-ra emelkedik (jeges vizes hűtés). Az adagolás befejeztével az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként triklór-metán és metanol (95 : 5 térfogat) ammóniával telített elegyét használjuk. Az első frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A keletkező maradék 9,2 rész (83%) 2-(metoxi-metil)-4-fenil-metil)-l-(trifluor-acetil)piperazin (58. intermedier). 9,2 rész 2-(metoxi-metil)-4-(fenil-metil)-l-(trifluoracetil)-piperazin és 120 rész metanol elegyét normál nyomáson, szobahőmérsékleten, 2 rész 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szűrlet bepárlásával 6,05 rész (92%) 2-(metoxi-metil)-l-(trifluoracetilj-piperazint kapunk (59. intermedier). 6.05 rész 2-(metoxi-metil)-l-(trifluor-acetil)piperazin, 5,25 rész trietil-amin és 36 rész N,N- dimetil-formamid elegyéhez keverés közben 11 rész l,r-bisz(4-fluor-fenil)-4-jód-butánt adunk. Az elegyet 4 órán át 75 “Con keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük és 400 rész vízre öntjük. A terméket kétszer 140 rész dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szűrjük és bepároljuk. így maradékként 11,5 rész (94%) 4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)butil]-2-(metoxi-metil)-l-(trifluor-acetil)-piperazint kapunk (60. intermedier). 11.5 rész 4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-2-(metoxi-metil)-1-(trifluor-acetil)-piperazin és 60 rész 6 N sósavoldat elegyét éjszakán át keverjük és refluxáltatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük és 70 rész dietil-éterrel mossuk. A savanyú, vizes fázist ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A terméket kétszer 70 rész dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így maradékként 6,7 rész (72%) 4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)butil]-2-(metoxi-metil)-piperazint kapunk (61. intermedier). 20. Példa 11,7 rész 2-metoxi-5-(trifluor-metil)-anilin 50 rész ecetsavval készült lehűtött (kb. 10 °C) oldatához keverés közben 7,7 rész klór-acetil-kloridot csepegtetünk 20 °C alatti hőmérsékleten. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd 24,8 rész nátriumacetát 62 rész vízzel készült oldatát csepegtetjük hozzá (exoterm reakció). Az adagolás befejeztével az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A keletkező csapadékot kiszűrjük, sok vízzel mossuk, majd szárítjuk. 15,5 rész (93,3%) 2-klór-N[2-metoxi-5-(trifluor-metil)-fenil]-acetamidot - o. p.: 94,7 °C - kapunk (62. intermedier). Hasonló módon állítunk elő: 3-klór-N-(2,6-diklór-fenil)-propionsavamidot, o. p.: 143 °C (63. intermedier); 2-klór-N-(5-fluor-2-metil-fenil)-acetamidot, o. p.: 110,1 °C (64. intermedier); valamint 2-klór-N-(5-klór-2-metil-fenil)-acetamidot, o. p. : 138,5 °C (65. intermedier). 21. Példa 49,2 rész 2-metoxi-5-metil-anilin 270 rész toluollal készült oldatához keverés közben 22,5 rész 2- klór-acetil-kloridot csepegtetünk - miközben jeges fürdőben hűtjük az oldatot - 10-20 °C-on. Az adagolás befejeztével az elegyet szobahőmérsékleten 1,50 órán át keverjük, majd 200 rész vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. A terméket kiszűrve és megszárítva 28,2 rész (66%) 2-klór-N-(2-metoxi-5-metil-fenil)-acetamidot o. p.: 83,9 °C - kapunk (66. intermedier). Hasonló módon állítunk elő: 2-klór-N-(2,6-diklór-4-ciano-fenil)-acetamidot (67. intermedier); N-(4-acetil-2,6'diklór-fenil)-2-k!ór-acetamidot (68. intermedier); valamint 2-klór-N-(5-klór-2-metoxi-4-nitro-fenil)-acetamidot, o. p.: 130,9 °C (69. intermedier). 22. Példa A 2 rész tiofén és 40 rész etanol felhasználásával készült oldat 1 résznyi mennyiségéhez 15 rész 2- klór-N-(2-metil-4-nitro-fenil)-acetamidot és 400 rész metanolt adunk. Az elegyet normál nyomáson, szobahőmérsékleten, 2 rész 5%-os platina-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szürletet bepároljuk. A szilárd maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként triklór-metán és metanol (95 : 5 térfogat) elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpároljuk. A maradékot diizopropil-éterben szuszpendáljuk. A terméket 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
