189149. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-aril-piperazinamidok előállítására

1

189 149

2

14. Példa

60,5 rész a-metil-l,4-bisz(fenil-metil)-2-piperazin-metanol és 180 rész N,N-dimetil-formamid elegyéhez keverés közben, részletekben 29,8 rész 50%os nátrium-hidrid diszperziót adunk 35 °C alatti hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában. Az elegyet hűlni hagyjuk és szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. 10 °C-ra hűtjük, majd kb. 20 °C-on 9,4 rész metil-jodidot csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejeztével az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízre öntjük és a terméket dietil-éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. Maradékként 45,2 rész (71,5%) 2-( 1 -metoxi-etil)-1,4-bisz(fenil-metil)-piperazint kapunk (28. intermedier).

Ugyanezzel az eljárással, metil-jodid, illetve etilbromid alkilezőszerekkel állítunk elő:

2-(metoxi-metil)-1,4-bisz(fenil-metil)-piperazint (29. intermedier); valamint

2-(etoxi-metil)-1,4-bisz(fenil-metil)-piperazint (30. intermedier) is.

15. Példa

117 rész 2-(metoxi-metil)-l,4 bisz(fenil-metil)piperazin és 400 rész metanol elegyét normál nyomáson, szobahőmérsékleten, 5 rész 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradék desztillálásával 38,6 rész (78,8%) 2-(metoxi-metil)-piperazint - f. p.: 75-80 °C - kapunk (31. intermedier).

Ugyanezzel a hidrogénezési eljárással még a következő vegyületeket állítjuk elő:

2-(etoxi-metil)-piperazin (32. intermedier) maradékként;

a-metil-2-(hidroxi-metil)-piperazin (33. intermedier);

piperazin-2-acetamid - o. p.: 152 °C (34. intermedier);

valamint 2-(l-metoxi-etil)-piperazin (35. intermedier) maradékként.

16. Példa

2 rész tiofén és 40 rész etanol felhasználásával készült oldat 1 résznyi mennyiségéhez 2,2 rész benzaldehidet, 2,6 rész piperazin-2-karboxamidot és 120 rész metanolt adunk. Az elegyet normál nyomáson, szobahőmérsékleten, 2 rész 5%-os platinaszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A szilárd maradékot 64 rész acetonitrilben forraljuk. Az elegyet szűrjük és a szűrletet szobahőmérsékleten kristályosodni hagyjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk, így 2,4 rész (55%) 4-(fenil-metil)-piperazin-2- karboxamidot - o. p. : 168,3 °C - kapunk (36. intermedier).

Ugyanezzel a reduktív aminálási eljárással még a következő vegyületeket állítjuk elő :

4-(fenil-metil)-2-(hidroxi-metil)-piperazin-maleinsav (1 : 2) o. p.: 189,8 °C (37. intermedier);

3-(metoxi-metil)-l-(fenil-metil)-piperazin (38. intermedier) maradékként;

N ,N-dimetil-4-(fenil-metil)-piperazin-2-karboxamid (39. intermedier) maradékként;

3- (etoxi-metil)-l-(fenil-metil)-piperazin (40. intermedier) maradékként;

4- (fenil-metil)-2-(l-hidroxi-etil)-piperazin, o. p.:

100,3 °C (41. intermedier);

4-(fenil-metil)-piperazin-2-acetamid, o. p. :

110,1 °C (42. intermedier);

(A) -3-( 1 -metoxi-etil)-1 -(fenil-metil)-piperazin (43. intermedier) maradékként;

(B) -3-( 1 -metoxi-etil)-1 -(fenil-metil)-piperazin (44. intermedier) maradékként;

4-(fenil-metil)-piperazin-2-karbonsav-etil-észter (45. intermedier) maradékként.

17. Példa

13,2 rész 4-(fenil-metil)-piperazin-2-karboxamid,

18,5 rész 1,l’-bisz(4-fluor-fenil)-4-klór-bután, 14,8 rész nátrium-karbonát, 0,1 rész kálium-jodid és 200 rész 4-metil-2-pentanon elegyét vízleválasztó alkalmazásával 72 órán át keverjük és refluxáltatjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk; eluensként triklór-metán és metanol (97 : 3 térfogat) elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpároljuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk, így 17,7 rész (63,6%) 1 -[4,4- bisz(4-fluor-fenil)-butil]-4-(fenil-metil)-piperazin-2- karboxamidot - o. p. : 79,2 °C - kapunk (46. intermedier).

Ugyanezzel az N-alkilezési eljárással még a következő vegyületeket állítjuk elő:

l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-4-(fenil-metil)-2- (hidroxi-metil-piperazin-oxálsav (1:2), o. p.:

158,4 °C (47. intermedier);

4-(difenil-metil)-piperazin-2-karbonsav-etilészter, o. p.: 95,1 °C (48. intermedier);

4-(3-fenil-2-propenil)-piperazin-2-karboxamid, o p.: 149,6 °C (49. intermedier);

l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-N,N-dimetil-4- (fenil-metil)-piperazin-2-karboxamid (50. intermedier) maradékként;

l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-2-(metoxi-metil)-4-(fenil-metil)-piperazin (51. intermedier) maradékként; valamint

l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-4-(fenil-metil)piperazin-2-karbonsav-etil-észter (52. intermedier) maradékként.

18. Példa

14,8 rész l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-4-(fenilmetil)-piperazin-2-karboxamid és 200 rész metanol elegyét normál nyomáson, szobahőmérsékleten, 2 rész 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

50

65

13