189149. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-aril-piperazinamidok előállítására
1 189 149 2 ril, 92 rész tömény kénsav, 50 rész víz és 50 rész ecetsav elegyét 24 órán át keverjük és refluxáltatjuk. A reakcióelegyet kb. 100 résznyire pároljuk és a terméket toluollal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot petroléterben szuszpendáljuk. A terméket kiszűrjük és diizopropil-éterből kristályosítjuk. így 1,41 rész 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-tetrahidro-2H-pirán-2-ont - o. p.: 122,4 °C - kapunk (15. intermedier). 5,8 rész 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-tetrahidro-2H- pirán-2-on és 30 rész, jégecetben oldott hidrogénbromid elegyét hétvégén át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízre öntjük. A keletkező csapadékot kiszűrjük és 2,2’-oxi-bisz(propán)-ban oldjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 42 rész diizopropil-éter és 42 rész petroléter elegyében forraljuk. A terméket kiszűrjük és diizopropil-éterből kristályosítjuk. így 1,27 rész bisz(4-fluor-fenil)-(3- bróm-propil)-ecetsavat - o. p. : 161 °C - kapunk (16. intermedier). 29,5 rész bisz(4-fluor-fenil)-(3-bróm-propil)-ecetsav 300 rész triklór-metánnal készült oldatához keverés közben 28,8 rész tionil-kloridot adunk és az elegyet 3 órán át keverjük és refluxáltatjuk. A reakcióelegyet bepárolva 30 rész bisz(4-fluor-fenil)-(3- bróm-propil)-acetil-kloridot kapunk (17. intermedier). 30 rész bisz(4-fluor-fenil)-(3-bróm-propil)-acetilklorid, 9,3 rész etanol és 90 rész toluol elegyét szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot etanolban felvesszük, majd ismét bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben felvesszük, az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, és vizzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként triklór-metán és hexán (50 : 50 térfogat) elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluens elpárlásával 19,6 rész bisz(4-fluorfenil)-(3-bróm-propil)-ecetsav-etilésztert kapunk (18. intermedier). 9. Példa 50 rész fluor-benzol és 4,1 rész 4-(4-fluor-fenil)-4- hidroxi-ciklohexanon elegyéhez keverés és hűtés (jeges fürdő) közben részletekben 11 rész alumíniumkloridot adunk. Az adagolás befejeztével, még mindig hűtve, az elegyet további 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet jég és sósavoldat elegyére öntve megbontjuk. A terméket toluollal extraháljuk. Az extraktumot semleges kémhatásúra mossuk vízzel, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként triklór-metánt használunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluens elpárlásával 4,3 rész (75,9%) 4,4-bisz (4-fluor-fenil)-l-ciklohexanont kapunk (19. intermedier). 10. Példa 10 rész bisz(4-fluor-fenil)-keton, 22,1 rész 3-klór-1,2-propándiol, 0,2 rész p-toluolszulfonsav-hidrát és 90 rész toluol elegyét vízleválasztó alkalmazásával 23 órán át keverjük és refluxáltatjuk. A reakcióelegyet lúgos vízre öntjük. Az elegyet keverjük, majd a rétegeket szétválasztjuk. A szerves fázist lúgos vízzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 14 rész (100%) 2,2-bisz (4-fluor-fenil)-4-(klór-metil)-l,3-dioxolánt kapunk (20. intermedier). 11. Példa 112 rész 3,4-dibróm-butánamid 880 rész acetonitrillel készült szuszpenziójához keverés közben 91 rész trietil-amint adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A keletkező csapadékot kiszűrjük, a szűrlethez 112 rész N,N’-bisz(fenil-metil)-etilén-diamint és 45,5 rész trietil-amint adunk és szobahőmérsékleten 2,50 órán át keverjük, majd ezután 36 órán át refluxáltatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és az igy kapott maradékot 675 rész toluolban melegítjük. Az elegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk; eluensként triklór-metán és metanol (95 : 5 térfogat) elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpároljuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítva 11 rész l,4-bisz(fenil-metil)-2-piperazin-acetamidot - o. p. : 113,8°C - kapunk (21. intermedier). 12. Példa 55,2 rész 2-pirazin-karbonsav-metilészter, 48,9 rész 2-amino-etanol és 360 rész etil-acetát elegyét szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. A kiváló csapadékot kiszűrjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. 54,5 rész (80%) N-(2-hidroxi-etil)-2-pirazin-karboxamidot - o. p. : 125 °C - kapunk (22. intermedier). 13. Példa 53,7 rész N-(2-hidroxi-etil)-2-pirazin-karboxamid, 20 rész kálcium-oxid és 500 rész 2-metoxietanol elegyét normális nyomáson, szobahőmérsékleten, 5 rész 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szűrlet bepárlásával 55,4 rész (100%) N-(2- hidroxi-etil)-2-piperazin-karboxamidot kapunk (23. intermedier). Ezzel a hidrogénezési eljárással még a következő vegyületeket állítjuk elő : N,N-dimetil-2-piperazin-karboxamid (24. intermedier); N-metil-2-piperazin-karboxamid (25. intermedier); N--(l-metil-etil)-2-piperazin-karboxamid (26. intermedier); tram: - 3-metil-2-piperazin-karboxamid - o. p.: 165 °C (27. intermedier). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
