189149. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-aril-piperazinamidok előállítására
1 189 149 2 rész alumínium-kloridot adagolunk. Az adagolás befejeztévél az elegyet lassan felmelegítve 1,50 órán át refluxáltatjuk. A reakcióelegyet hütjük, majd összetört jég és 60 rész tömény sósav elegyére öntjük. A terméket diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 10%-os nátriumhidroxid oldattal mossuk. A vizes fázist elválasztjuk, diizopropil-érterrel mossuk, majd hűtés közben tömény sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. A kivált terméket kiszűrjük és benzolban feloldjuk. Az oldatot azeotróp desztillációval szárazra pároljuk. A szilárd maradékot hexánnal keverjük, majd a terméket kiszűrjük, vákuumban 50 °C-on szántjuk és így 33,5 rész (80,7%) 2-(4-fluor-benzoiI)-benzoesavat - o. p. : 129,2 °C - kapunk (7. intermedier). 1190 rész dietil-éterhez egy adagban 50 rész lítium-alumínium-hidridet adunk. Ezután refluxáltatás közben 213,7 rész 2-(4-fluor-benzoil)-benzoesav 875 rész dietil-éterrel készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejeztével az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten, azután 2 órán át forrponton, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, majd ezen a hőmérsékleten sorrendben 50 rész vizet, 50 rész 15%-os nátrium-hidroxid oldatot, majd 150 rész vizet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet Hyflo-n szűrjük és alaposan mossuk dietil-éterrel. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot benzol és hexán elegyéből kristályosítva 170,4 rész (4-fluorfenil)-[(2-hidroxi-metil)-fenil]-metanolt - o. p.: 75 °C - kapunk (8. intermedier). 200 rész (4-fluor-fenil);[(2-hidroxi-metil)-fenil]metanol és 2295 rész 60%-os foszforsav elegyét 3 órán át 100°C-on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízre öntjük és a terméket kétszer extraháljuk dietil-éterrel. Az egyesített extraktumokat előbb vízzel, azután 10%os nátrium-karbonát oldattal, végül ismét vízzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradék desztillálásával 57 rész l-(4-fluor-fenil)l,3-dihidro-izo(benzo-furán)-t - f. p.: 108 °C (26,7 Pa) - kapunk (9. intermedier). 7. példa 1080 rész ammóniához keverés és hűtés (2-propanon/C02 fürdő) közben 1 rész vas(III)-kloridot, majd részletekben, nitrogénatmoszférában 7,7 rész nátriumot adunk. 20 percen át történő keverés után, hűtés közben hozzácsepegtetjük 64,5 rész 1- (4-fluor-fenil)-l,3-dihidro-izo(benzo-furán) 105 rész dietil-éterrel készült oldatát. Ezután cseppenként 75 rész 2-(3-bróm-propoxi)-tetrahidro-2H- pirán 37 rész dietil-éterrel készült oldatát adjuk hozzá. Az adagolás befejeztével a keverést nitrogénatmoszférában, 2-propanon/C02 fürdőben további 2 órán át folytatjuk. Ezután hűtés és nitrogén nélkül cseppenként, lassan 490 rész dietilétert adunk az elegyhez, amelyet szobahőmérsékleten, éjszakán át keverünk. A reakcióelegyhez 225 rész vizet öntünk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist dietil-éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesitett szerves fázisokat vízzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként triklór-metán és metanol (99,5 : 0,5 térfogat) elegyét használjuk. A második frakciót összegyűjtjük és bepárlásával 39,6 rész l-(4-fluor-fenil)-1,3-dihidro-1 [3-(tetrahidro-2H-pirán-2-il-oxi)propil]-izo(benzo-furán)-t kapunk (10. intermedier). 39,6 rész l-(4-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-[3-(tetrahidro-2H-pirán-2-il-oxi)-propil]-izo(benzo-furán)-t 9,8 rész 0,1 mólos sósavoldat és 788 rész etanol elegyében feloldunk és ezt a keveréket egy órán át keverjük és refluxáltatjuk. Az oldószert elpároljuk, a maradékot toluol és víz elegyében felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként triklór-metán és metanol (99 : 1 térfogat) elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluens elpárlásával 24,2 rész l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidro-izo(benzo-furán)-l-propanol-t kapunk (11. intermedier). 24,2 rész l-(4-fluor-fenil)-l,3-dihidro-izo(benzofurán)-l-propanol 8 rész piridinnel és 90 rész triklórmetánnal készült oldatához keverés közben 12,1 rész tionil-kloridot csepegtetünk. Az adagolás befejeztével az elegyet lassan 50 °C-ra melegítjük és így keverjük 3 órán át. A reakcióelegyet ezután jeges vízre öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. így 20 rész l-(3- klór-propil)-1 -(4-fluor-fenil)-1,3-dihidro-izo(benzo-furánt)-t kapunk (12. intermedier). 8. példa 70 rész (4-fluor-fenil)-acetonitrilt 120 °C-ra melegítünk és keverés közben 83 rész brómot csepegtetünk hozzá. A keverést 30 percen át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 85 rész alumínium-klorid és 200 rész fluor-benzol szobahőmérsékletű elegyébe csepegtetjük keverés közben (a reakció exoterm : a hőmérséklet 50 °C-ra emelkedik). 50 °C-on, 30 percen át történő keverés után a reakcióelegyet jég és 75 rész sósavoldat elegyére öntjük. A terméket toluollal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kétszer kristályosítjuk 2- propanolból és így 51 rész bisz(4-fluor-fenil)-acetonitrilt - o. p. : 63,5 °C - kapunk (13. intermedier). 22,9 rész bisz(4-fluor-fenil)-acetonitril, 23,6 rész l-bróm-3-klór-propán és 0,4 rész N,N,N-trietilbenzil-alumínium-klorid elegyéhez keverés és hűtés (jeges fürdő) közben 600 rész 50%-os nátriumhidroxid oldatot csepegtetünk 30 °C alatti hőmérsékleten. Az adagolás befejeztével az elegyet 3 órán át 50-60 °C-on keverjük, majd toluolt adunk hozzá és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 30 percen át 100 °C-on vákuumdesztilláljuk az l-bróm-3- klór-propán nyomok eltávolítása céljából és így 29 rész (95%) bisz(4-fluor-fenil)-(3-klór-propil)acetonitrilt kapunk. 3 rész bisz(4-fluor-fenil)-(3-klór-propil)-acetonit-11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
