189148. lajstromszámú szabadalom • Eljáráss vízben nehezen oldható hatóanyagokat tartalmazó, késleltetett hatóanyagleadású készítmények előállítására
1 189 148 2 teken változtatták. A tervezett kísérleteket el kellett végezni, a kapott termékeket meg kellett vizsgálni és az eredmények alapján kellett válogatást végezni a következő kísérletsorozathoz. A találmány szerinti eljárás használata esetén erre a munkára nincs szükség vagy csak jóval kisebb mértékben kell végezni, így egyetlen előzetes kísérlet után valószínűleg már ki lehet választani például a karboximetilcellulóz megfelelő viszkozitási fokát. Abban az esetben, ha a hatóanyag kívánt felszabadulási sebességét nem kapjuk igy meg, akkor különböző viszkozitási fokú karboximetilcellulózok elegyét vagy elegyeit használjuk és így megfelelő felszabadulási fokot állíthatunk be. Abban az esetben, ha ez a beállítás megtörtént, akkor olyan termékeket kapunk, amelyek mindegyike ugyanolyan minőségű és mennyiségű készítmény és a készítmények csupán az alkalmazott karboximetilcellulóz viszkozitásában különböznek egymástól. Mivel a termékek egységes készítmények, a feldolgozási tulajdonságaik is ugyanazok. így tehát nem áll fenn annak a veszélye, hogy a felszabadulási fok változása esetén - mint előzőleg - a fizikai tulajdonságok, például a tablettázhatóság is változnak. Az ilyen termékek hatóanyagstabilitása is ugyanaz a viszkozitás minden fokára, és következésképpen nem kell azt külön-külön meghatározni minden változatra hosszan tartó stabilitásvizsgálatok során. A hozzáadandó polimer mennyisége 0,1-10 súly % a készítmény teljes súlyára vonatkoztatva. Karboximetilcellulóz használata esetén a mennyiségek 0,5 3 súly % tartományban előnyösek. A találmány szerinti eljárás elvileg használható más hatóanyagtartalmú készítmények, például állati takarmány, műtrágyák és herbicidek előállítására is. A találmány szerinti eljárást a következőkben példákon is bemutatjuk. A példáinkban felhasznált polimerek viszkozitását a már említett Cellulose Gum, No. 8(H) 6A.G irodalmi helyen ismertetett módón határoztuk meg. I. példa 100 g hidrogénezett ricinusolajat, 150 g sztearinsavat és 750 g laktózt homogénen összekeverünk 10 g különböző viszkozitásállapotú karboximetilcellulózzal és a keverékei olvasztva granuláljuk ismert módon. A következő viszkozitásállapotokat alkalmazzuk : a) 0,05 Pa • s b) 0,3 Pa ■ s e) 0,6 Pa • s d) 3 Pa • s e) 6 Pa ■ s Ij 20 Pa ■ s g) 40 Pa • s Mindegyik adagot egységesen 11 mm átmérőjű és 490 mg súlyú domború felületű tablettákká sajtoljuk. A tabletták szétesését a National Formulary XIV, 985. oldalán leírt módon idéztük elő szimulált gyomor- és nyombélnedvek segítségével és a súlyveszteséget mértük oly módon, hogy meghatározott időközökben meghatároztuk a tabletták maradékát és az eredményeket az 1. ábra szerint grafikusan ábrázoltuk. A maradékokat mérés előtt 45 °C- on 10 óra hosszat szárítottuk. Az 1. ábrán látható, hogy a tabletták súly vesztesége közvetlenül függ az alkalmazott karboximetilcellulóz viszkozitásától. 2. példa Ez a példa egy hatóanyag felszabadulásának a vezetését szemlélteti egy előre meghatározott előírás alapján. Az 1. példában leírt módon 300 mg súlyú és 60 mg hatóanyagtartalmú (diltiazem-hidroklorid) tablettákat készítünk. A hatóanyag meghatározását folyékony közegből végeztük a 2a) ábra abszcisszáján megadott időközökben. Kezdetben 0,3 Pa • s viszkozitású karboximetilcellulózt használtunk és a kapott eredményeket a 2b) ábrán adjuk meg. Az 1. ábra görbéjének a lefutása alapján azokat a tablettákat vizsgáltuk, amelyeket 3 Pa • s viszkozitású karboximetil-cellulózzal készítettünk. A hatóanyag-felszabadulás vizsgálat eredményeit a 2c) ábra szemlélteti, amely szerint a felszabadulás túlságosan gyors volt. Egy 0,6 Pa • s viszkozitású karboxímetilcellulóz használata esetén olyan felszabadulási jellemzőt kaptunk, amely pontosan a kívánt határon van (2d) ábra). Ugyanilyen eredményt kaptunk akkor is, amikor 0,3 Pa ■ s viszkozitású karboximetilcellulóz és 3,0 Pa • s viszkozitású metilcellulóz elegyét használtuk (2e) ábra). 3. példa Az alábbi I. táblázatban ismertetett készítményekből körforgóprésen, 0,7 t körüli sajtolási nyomással körülbelül 450 mg súlyú, 11 mm átmérőjű, mindkét oldalon domború tablettákat sajtolunk. A készítményekben alkalmazott Methocel K 100 100 mPa • s viszkozitású hidroxipropilcellulóz, a Methocel K 100 M 100 000 mPa ■ s viszkozitású hidroxipropilcellulóz. A készítmények hatóanyagot nem tartalmaztak. A késleltetett hatást a megszárított visszamaradó anyagból határoztuk meg. A visszamaradó anyag meghatározásának eredményeit a II. táblázatban adjuk meg. A csatolt 3-5. ábrákból, amelyek a Methocel lánchosszúságának a feloldódási sebességre gyakorolt hatását szemléltetik, látható, hoy a tabletták feloldódása különböző viszkozitású hidroxipropilcellulózok alkalmazásával jól szabályozható. A 3. ábrán bemutatott kísérletben a Methocel koncentrációja 1 %. a 4. ábrán bemutatott kísérletben 3%, az 5. ábra esetében pedig 5%. b 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 66
