189142. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 21-halogén-szteroidok előállítására
1 189 142 2 I. Példa 17a-[ 1,2-( E)-diklór~etenil]-17$-hidroxi-androsztán-4,9(11 )-dién-3-on (V) 270 ml száraz toluol, 54 ml száraz THF és 27,9 ml transz-1,2-diklór-etilén elegyét —60 °C-nál alacsonyabb hőmérsékletre hűtjük nitrogénatmoszférában, és 45 perc alatt 149 ml (1,6 mól) nbutil-lítiumot csepegtetünk hozzá. A kapott elegyet - 60 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten további 1 órán át keverjük, majd szilárd formában, egyszerre 54,0 g 3-hidroxi-androszta-3,5,9(l l)-trién-3-on-3- metil-étert (Ha) (3 516 991. sz. USA szabadalmi leírás 1. példája) adunk hozzá. A reakcióelegyet 1,5 órán át - 60 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten, majd - 45 és - 50 °C közötti hőmérsékleten 1 órán át keverjük. 46 ml vizet adunk hozzá és 20-25 °C közötti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután a szerves fázist 2 x 150 ml vízzel extraháljuk, majd 5 ml 3n vizes sósavval kezeljük. A kapott elegyet 20 órán át 20 és 25 °C közötti hőmérsékleten intenzíven keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük. A terméket szűréssel elkülönítjük és 90 ml hideg toluollal, majd 100 ml vízzel mossuk, végül vákuumban szárítjuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 226-233 ®C (bomlik). A hozam 87,8%. NMR adatok (CDC13): 0,95, 1,35, 2,96, 5,55, ■5,75 és 6,45 (5). 2. példa 20,21 -diklór-21-(fenil-szulfinil ) -pregna-4,9(11),17(20)-trién-3-on (VII) 4 g 1. példa szerinti, (V) képletű 17a-{l,2-(E)diklóretenil]-17ß-hidroxi-androszta-4,9( 11 )-dién-3- ont 45 ml száraz metilén-kloridot és 5,8 ml trietilamint nitrogénatmoszférában összekeverünk, - 10 és — 15 °C közötti hőmérsékletre hűtjük és 12 ml (1,44 mól) fenilszulfenil-klorid metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük hozzá kb. 45 perc alatt. A kapott reakcióelegyet < - 10 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 20-25 °C hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután vizet adunk hozzá és a szerves fázist 15 ml vízzel mossuk. A kapott metilén-kloridos oldatot - 40 ml heptán hozzácsepegtetése közben - felforraljuk, és a metilénklorid egy részét ledesztilláljuk, mindaddig, míg 10-90 arányú metilén-klorid: heptán elegyet kapunk. Az így nyert szuszpenziót 20-25 °C-ra hűtjük és a cím szerinti terméket szűréssel elkülönítjük. Olvadáspontja: 133-133,5 °C. A hozam 95,5%. NMR adatok (CDC13): 0,92, 1,33, 5,42, 5,57, 5,78, 7,6 és 7,87 (6). 3. példa 21 -klór-20-metoxi-21 -(fenil-szulfinil) -pregna- 4,9(11),17(20)-trién-3-on (VIII) 1 g 2. példa szerinti, (VII) képletű 20,21-diklór-21-(fenil-szulfinil)-pregna-4,9(l l),17(20)-trién-4- ont, 20 ml száraz DMF-et és 4 ml metanolt tartalmazó elegyhez — 25 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában keverés közben 1 ml 25%-os, metanollal készített nátrium-metilát-oldatot adunk csepegtetve. 30 perc múlva a reakcióelegyet 0,33 ml vízzel megbontjuk és 20-25 °C hőmérsékletre hagyjuk melegedni. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR adatok (CDC13): 0,85, 0,87, 0,98, 1,36, 1,34, 3,89, 3,84, 5,03, 5,10, 5,23, 5,43,. 5,53, 5,72, 5,75 és 7,4-8,0 (5). 4. példa 21-klór-17a-hidroxi-20-metoxi-pregna-4,9( 11) ,20- trién-3-on (IX) 3,0 g 2. példa szerinti, (VII) képletű 20,21-diklór- 21 -(fenil-szulfinil)-pregna-4,9( 11 ), 17(20)-trién-3- ont, 36 ml száraz THF-et, 7,5 ml metanolt és 6 ml aceíont tartalmazó elegyet nitrogénatmoszférában 0 °C-ra hütünk és keverés közben 2,8 ml 25%-os, metanollal készített nátrium-metilát-oldatot adunk hozzá. 1 órán át végzett keverés után vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint a kiindulási diklórvegyület (VI) teljes egészében átalakul 21-klór-2Ö- metoxi-21 -(fenil-szulfinil)-pregna-4,9( 11), 17(20)trién-3-on-vegyületté (VIII, 3. példa szerinti vegyület). A hőmérsékletet 20-25 °C-ra emeljük és 22 órán át keverjük, majd 30-35 °C-ra melegítjük és e hőmérsékleten 5 órán át keverjük. Az elegyet 100 ml vízzel hígítjuk és 2 * 75 ml etilacetát-metilénklorid-eleggyel extraháljuk. A szerves fázisokat egy esítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 25 ml 85 : 15 arányú hexán-etilacetáteleggyel kezeljük és így a cím szerinti vegyületet kapjuk, melynek olvadáspontja: 197-199 °C. A hozam 82%. NMR adatok (CDC13): 0,68, 1135, 3,97, 5,55 és 5,73(8). 5. példa 21-klór-17a-hidroxi-pregna-4,9( 11 )-dién-3,20- ’ dion (X) 1 g 4. példa szerinti (IX) képletű vegyületet (21- klór-17a-hidroxi-20-metoxi-pregna-4,9( 11 ),20-trién-3-on), 4 ml THF-et, 4,9 ml acetont és 1,4 ml metanolt összekeverünk, majd 0,44 ml 6n vizes sósavat adunk hozzá, és a kapott szuszpenziót 1,5 órán át 40 °C-on melegítjük. Ezután a reakcióelegyet 20-25 °C-ra hűtjük és 3 ml hexánnal hígítjuk. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és 13 ml 85 : 15 arányú hexán-etilacetát-eleggyel mossuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. A hozam 84%. * 6. példa 17a,21 -dihidroxi-pregna-4,9( 11 )-dién-3,20-dion- 21-acetát (XI) 1,0 g 5. példa szerinti (X) képletű vegyületet (21- k lór-17a-hidroxi-pregna-4,9( 1 l)-dién-3,20-dion), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
