189142. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 21-halogén-szteroidok előállítására
1 189 42 2 340g vízmentes kálium-acetátot, 114mg káliumjodidot, 7,5 ml vízmentes acetont és 2,5 ml metilénkloridot összekeverünk, és 70 °C-on, az atmoszférától lezárva, enyhe nyomás alatt, melegítünk 5-7 órán át. Ezután a reakcióelegyet 20-25 °C-ra hűtjük és a metilén-kloridot vákuumban eltávolítjuk, 3,5 ml acetont, majd 1,5 ml vizet adunk hozzá. A kapott elegyet 30 percen át kb. 70 °C-on melegítjük, majd kb. 2 órán át 0 °C-on tartjuk. A terméket szűréssel elkülönítjük, 5 ml vízzel és 5 ml 80%-os vizes acetonnal mossuk. Szárítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR adatok (CDC13): 0,64, 1,33, 3,18, 4,97, 5,56 és 5,75 (S). 7. példa 21 -klór-17a-hidroxi-pregna-4,9( 11 )-dién-3,20- dion (X) 3,0 g 2. példa szerinti (VII) képletű 20,21-diklór- 21 -(fenil-szulfinil)-pregna-4,9( 11 ), 17(20)-trién-3- ont, 60 ml THF-et, 12 ml metanolt és 9 ml acetont összekeverünk és nitrogénatmoszférában 0°C-ra hűtünk, majd 2,8 ml 25%-os, metanollal készített nátrium-metilát-oldatot adunk hozzá. 1 óra múlva vékonyrétegkromatográfiásan végzett analízis szerint az anyag teljesen átalakul 20-metoxi-származékká (VIII). A reakcióelegyet 28 °C hőmérsékletre melegítjük és 22 órán át, majd 30-35 °C-on 5 órán át keverjük. Ezután 150 ml vízzel hígítjuk és 2 x 75 ml etilacetát-metilénklorid-eleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 15 ml metilénkloridban szuszpendáljuk és 1 ml 6n vizes sósavval kezeljük, és 30-35 °C hőmérsékleten 1 órán át tartjuk. Ezután 25 ml metilén-kloriddal hígitjuk és 2 x 10 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket 25 ml 7:3 arányú hexán-etilacetát-eleggyel kezelve tisztítjuk, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk, melynek olvadáspontja: 210,5-212 °C. A hozam 83%. NMR adatok (CDC13): 0,63, 1,33, 4,47, 5,53 és 5,72 (5). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a (X) általános képletű 21-halogénszteroidok - a képletben M jelentése fluor-, klór-, vagy brómatom - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (lia), (Ilb) vagy (IIc) általános képletű védett 17-oxo-szteroidot - a képletekben R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, azzal a kiegészítéssel, hogy a (IIc) esetén etiléncsoport is lehet a két R3 jelentése, R3' és R3" jelentése egymástól függetlenül 1-5 szénatomos alkilcsoport - egy (III) általános képletű metallált dihalogén-eténnel - a képletben A és M jelentése egymástól függetlenül fluor-, klór- vagy brómatom és Metal jelentése lítium-, nátrium- vagy káliumatom - reagáltatunk, az így kapott (IVa), (IVb) vagy (IVc) általános képletű védett C2,-szteroidot - a képletekben R3, R3', R3", A és M jelentése a fenti - savval hidrolizáljuk, a kapott (V) általános képletű szteroidot egy R22-S-X általános képletű szulfenilező ágenssel - a képletben X jelentése klór- vagy brómatom, fenilszulfonil-csoport, ftálimido- vagy imidazolilcsoport, R22 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, triklór-metil-csoport, adott esetben 1-4 szénatomos csoporttal, 1-3 nitro- vagy trifluor-metilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, .7—12 szénatomos aralkilcsoport, ftálimidocsoport vagy —N(R122)2 általános képletű csoport, az utóbbi képletben R122 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport - kezeljük, a kapott (VII) általános képletű 20,21-dihalogén-szteroidot - a képletben R22, A és M jelentése a fenti - egy R20-O~ vagy R20-S~ általános képletű aniont tartalmazó alkoxid-, fenoxid- vagy merkaptid-bázissal - a képletben R20 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport - kezeljük, az így kapott (VIII) általános képletű szulfoxidot - a képletben R22 és M jelentése a fenti és Z jelentése R20—O— vagy R20—S— általános képletű csoport, ahol R20 jelentése a fenti - egy tiofil-ágenssel kezeljük, a kapott (IX) általános képletű 20 (21 )-telítetlen szteroidot - a képletben M és Z jelentése a fenti - savval hidrolizáljuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapcsolási reakciót kb. - 120 és - 20 °C közötti hőmérsékleten végezzük. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapcsolási reakciót száraz oldószerben végezzük. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (III) általános képletű metallált 1,2-dihalogén-eténként litiált transz-1,2-diklór-etént, litiált transz-1,2-klór-fluor-etént, litiált transz-1,2-dibrómetént, litiált transz-1,2-difluor-etént vagy litiált transz-1,2-bróm-fluor-etént használunk. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (III) általános képletű metallált 1,2-dihalogén-eténként litiált transz-l,2-dik)ór-etént használunk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a C3-helyzetű védőcsoport eltávolítását katalitikus mennyiségű sav jelenlétében végezzük. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a C3-helyzetű védőcsoport eltávolítását p-toluolszulfonsawal, sósavval, kénsavval vagy foszforsavval végezzük. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R22—S—X képletű szulfenilező ágensként X helyén klór- vagy brómatomot, R22 helyén fenilcsoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületet használunk. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szulfenilezési reakciót kb. - 80 és kb. + 25 'C közötti hőmérsékleten végezzük. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként alkoxidot vagy fenoxidot használunk. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkoxidként metoxidot használunk. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bázissal a reakciót poláros oldószerben végezzük. 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
