189136. lajstromszámú szabadalom • Hatóanyagként aril-fenil-éter származékokat tartalmazó fungicid szerek és eljárás a hatóanyagok előállítására
1 189 136 2 vagy más viaszokat használunk. Emulgátorokként többek között túlnyomóan hidrofil tulajdonságokkal rendelkező elegyeket - így poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsírsav-észtereket (Tween) - és túlnyomóan liofil tulajdonságokkal rendelkező elegyeket - így szorbitán-zsírsav-észtereket (Span) - alkalmazunk. Ehhez jönnek a szokásos adalékok, így a tartósító szerek. A tinktúrák és oldatok többnyire vizes-etanolos alapúak, amelyekhez többek között polialkoholokat - például glicerint, glikolokat, és/vagy polietilénglikolt - a párolgás csökkentésére nedvességtartó szereket és újrazsírositó anyagokat - így kis polietilénglikol-tartalmú zsírsav-észtereket - a bőrből az etanollal elvont zsírok pótlására - azaz vizes elegyben oldható, lipofil anyagokat és szükség esetén más segéd- és adalékanyagokat adunk. A topikusan alkalmazható gyógyszerkészítményeket önmagukban ismert módon állítjuk elő, például a hatóanyagnak az alapanyagban, vagy szükség esetén annak egy részében való oldása vagy szuszpendálása útján. A hatóanyagnak oldattá való feldolgozása során a hatóanyagot rendszerint a két fázis egyikében oldjuk emulgálás előtt; szuszpenzióvá való feldolgozásnál pedig emulgálás után az alapmassza egy részével elegyítjük és utána hozzáadjuk a maradékhoz. A következő példák a találmány közelebbi bemutatására szolgálnak anélkül, hogy azt korlátoznák. A hőmérsékletértékeket Celsius-fokokban adjuk meg. A százalékok és a részek tömegre vonatkoznak. Előállítási példák l. példa 2-[p-(fenoxi j -fenilj-2-[ 1~( IH-l ,2,4-triazolil)-metil]-4-metil~l ,3~dioxán előállítása 6.8 sorszámú vegyidet a) 2-fp-fenoxi-fenil]-2- (bróm-metil) -4-metil-1,3-dioxán közbenső termék előállítása (XX) képletű vegyület 10 rész 2-[p-fenoxi-fenil]-2-oxi-l-(bróm-etánt) és 4 rész 1,3-butándiolt 40 ml abszolút toluolban 0,2 rész katalitikus hatású p-toluolszulfonsav jelenlétében 3 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk és közben a képződő vizet vízleválasztóban elkülönítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, 20-20 ml vízzel kétszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, az oldószert lepároljuk és a nyersterméket izopropanolból átkristályosítjuk, így színtelen kristályokat kapunk. Op. : 96-106°. b) A végtermék előállítása 3,3 rész 1,2,4-triazol-nátrium-sót és katalitikus mennyiségű kálium-jodidot 40 ml dimetil-szulfoxidban 10,2 rész a) pont szerint előállított 2-[pfenoxi-fenil]-2-(bróm-metil)-4-metil-1,3-dioxánnal 30 óra hosszat + 120°-os belső hőmérsékleten együtt keverünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és utána 300 ml vízhez adjuk, 30-30 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk, az egyesített kivonatokat 20-20 ml vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert lepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (kovasavgél/etil-acetát). Az oldószert, illetve futtatószert lepároljuk és az olajos man.dékot petroléter hozzáadásával kikristályosítjuk, így barna színű kristályos anyagot kapunk. Op.: 99,5-101°. 2. példa 2-[p-l4-klór-2-(metil-fenoxi)l~fenil]-2-ll~imidazolil-metilj-4~(metoxi-metil)-l ,3-dioxolán előállítása 3.226 sorszámú vegyület 16 rész 2-[p-/4-klór-2-(metil-fenoxi)-fenil]-2-/lirr idazolil-metil/-4-(hidroxi-metil)-1,3-dioxolánt feloldunk 150 ml N,N-dimetil-formamidban. Az oldathoz nitrogéngáz átvezetése és keverés közben hozzáadunk 1,9 rész 55%-os nátrium-hidrid-diszperziót és az egészet 2 óra hosszat 80°-on tartjuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, és keverés közben 1 óra alatt hozzácsepegtetünk 6,3 rész metil-jodidot. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 60c-on melegítjük, utána 800 ml jeges vízzel hígítjuk és 300-300 ml etil-acetáttal háromszor extrahá'juk. Az egyesített kivonatokat 50-50 ml vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot os dopkromatográfiásan tisztítjuk (kovasavgél, 1 1 arányú aceton/etil-acetát-eiegy). A futtatószer lepárlása után a diasztereoizomer-elegyet hexánnal való kezelés útján kristályosodásra bírjuk, így beige sz nü kristályokat kapunk. Op.: 92-106°. 3. példa 2~[p~j2~nitro-4-( trifluor-metil)~fenoxij-fenil]-2- ( l-imidazolilmetil)-4-etil-l,3-dioxolán előállítása 3.263 sorszámú vegyület 8,3 rész 2-(p-hidroxi-fenil)-2-(imidazolil-metil)-4-etil-l,3-dioxolánt feloldunk 300 ml dimetil-szulfoxidban és az oldathoz hozzáadunk 1,84 rész őrölt kálium-hidroxidot. Eközben a hőmérséklet 23°-ról 36°-ra emelkedik. Az elegyet 2 óra hosszat 70°-on melegítjük és keverés közben 70°-on hozzáadunk 7,4 rész 4-klór-3-nitro-benzotrifluoridot 100 ml dinetil-szulfoxidban oldva és az elegyet 3 óra hosszat 70°-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, utána 2000 ml vízre öntjük és 200-200 ml dietil-éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített kivonatokat 70-70 ml vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkronatográfiásan (kovasavgél, etil-acetát) tisztítjuk. Az alkalmazott futtatószer lepárlása után a diaszte-eoizomer-elegy nyúlós masszaként marad vissza. 5 10 15 20 25 30 35 •40 45 50 55 60 65 9
