189125. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penicillánsav- 1,1-dioxid- halogén-metil- észterszármazékok előállítására
1 189 125 2 sav-1,1 -dioxid és e vegyületnek az élő szervezetben könnyen elhidrolizáló észterei előállítására szolgáló azon eljárást, melynek során valamely 6-halogénpenicillánsav- vagy 6,6-dihalogén-penicillánsavszármazékot a megfelelő 1,1-dioxiddá oxidálnak, majd dehalogénezés útján állítják elő a kívánt penicillánsav-1,1 -dioxidot. A találmány tárgya eljárás a (VIC) általános képletű, ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, Y és Z jelentése egyaránt klór- vagy brómatom, vagy pedig 1,1-dioxo-köztitermékek előállítására, amely abban áll, hogy valamely (VID) általános képletű, ahol m jelentése 0 vagy 1, szulfidot vagy szulfoxidot oxidálószerrel reagáltatunk. E célra számos, önmagában ismert, a szulfidokat és szulfoxidokat szulfonokká oxidálni képes oxidálószert használhatunk, a találmány szerint azonban kálium-permanganátot vagy m-klór-perbenzoesavat alkalmazunk. A (VIC) általános képletű vegyületeket köztitermékekként használhatjuk az (I) általános képletű észterek előállítása során. A 4 244 951 számú amerikai szabadalmi leírás szerint a sulfamicillint (X általános képletű vegyület, ahol Rb fenil-glicil-csoport) úgy állítják elő, hogy 6,6-dibróm-penicillánsavat 1,1-dioxiddá oxidálnak, ezt katalitikusán hidrogénezve lehasítják a 6-helyzetű brómatomokat, majd a terméket halogén-metilezik. A nyert penicillánsav-halogén-metilészter-1,1-dioxidot 6-(védett fenilglicil-amido)penicillánsav-nátriumsóval reagáltatják, majd a védőcsoport katalitikus hidrogénezésével kapják a sulfamicillint. A fenti 5 lépéses eljárás helyett a találmány szerinti eljárás segítségével 4 lépésben nyerhető a sulfamicillin; a 6,6-dibróm-penicillánsavból először a (VID) általános képletű halogén-metil-észtert nyerjük, majd a találmány szerint a (VIC) általános képletű 1,1-dioxidot nyerjük. Ebből a fenti reagensekkel és eljárásokkal állítjuk elő a sulfamicillint. A találmány szerinti eljárást az alábbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. Az NMR-spektrumokat 60 MHz-nél mértük, deuterált kloroformban (CDCI3) és a kémiai eltolódás értékeit ppm egységekben adjuk meg, a tetrametil-szilánra vonatkoztatva. Az egyes csúcsok alakjának megadására az alábbi rövidítéseket alkalmaztuk: s = szingulett, d = dublett, t = triplett, q = kvartett, m = multiplett, dd = kettős dublett. 1. példa 6,6-Dibróm-penicillánsav-klórmetil-észter 8,0 g (22 mmól) 6,6-dibróm-penicillánsav, 75 ml diklór-metán és 35 ml víz elegyének pH-ját keverés közben tetrabutil-ammónium-hidroxiddal 8-ra állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, a vizes részt 30 ml diklórmeténnal kirázzuk. Az egyesített szerves részekről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva világosbarna olaj formájában 14,2 g 6,6-dibróm-penicillánsav-tetrabutil-ammóniumsót kapunk. E sóhoz hozzáadunk 40 ml klór-jódmetánt, és az elegyet 3 órán át nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot éjszakán át szobahőmérsékleten tároljuk, majd 300 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként toluol és etil-acetát 95 : 5 térfogatarányú elegyét használjuk. A kevésbé poláros anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 5,4 g (hozam: 59%) kívánt terméket kapunk, op.: 105-106 *C. *H NMR-spektrum: (CDCI3) delta; ppm: 1,6 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 4,62 (s, 1H), 5,8 (dd, 2H), 5,82 (s, 1H). A fent leírt módon eljárva, és klór-jód-metán helyett vele molárisán azonos mennyiségű brómjód-metánt használva állítjuk elő a 6,6-dibrómpenicillánsav-brómmetil-észtert. 2. példa 6.6-Dibróm-penicillánsav-jódmetil-észter 25 ml acetonhoz hozzáadunk 4,15 g (10,2 mmól) 6,6-dibróm-penicillánsav-klórmetil-észtert és 7,5 g (50 mmól) nátrium-jodidot. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az acetont ledesztilláljuk. A sötétszínű maradékot feloldjuk 150 ml etil-acetátban, háromszor 25 ml vízzel, majd 25 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 100 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk, és 30 ml térfogatú frakciókat szedünk. A termék a 4-6. frakciókban jön le az oszlopról. E frakciókat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon állás közben kikristályosodó, színtelen olaj formájában 5,95 g terméket kapunk, op.: 67-68 °C. 'H-NMR-spektrum (CDCI3) ppm (delta): 1.55 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,54 (s, 1H), 5,8 (s, 1H), 5.98 (s, 2H). 3. példa 6,6-Dibróm-penicillánsav-1.1-dioxid-k lärmet ilészter 7,1 g ( 17,4 mmól) 6,6-dibróm-penicillánsav-klórmetil-észter 75 ml etil-acetáttal készült oldatához 0 *C hőmérsékleten hozzáadunk 7.3 g (36 mmól) m-klór-perbenzoesavat. A reakcióelegyet éjszakán át nitrogén-atmoszférában 0 *C hőmérsékleten keverjük, majd etil-acetáttal 150 ml térfogatra hígítjuk, és 0 *C hőmérsékleten hozzáadunk 50 ml vizet. Ezután a fölös persav elbontása céljából nútriumhidrogén-szulfitot adunk hozzá, majd az elegy pH- ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 2-ről 7,5-re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 50 ml vízzel, és végül 25 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezután magnézium-szulfáton megszáritjuk. és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 300 g szilikagélen kromatografálva s 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
