189102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7,8,9,10-tetrahidro- tieno [3,2-e] pirido [4,3-b] indolok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
A kiindulási vegyidet előállítása (2) képletű vegyidet 3-Metil-7-fluor-5-hidrazino~benzotiofén-hidroklorid 0,1 mól 3-metil-7-fluor-5-amino-benzotiofénhidrokloridot 100 ml vízben és 100 ml koncentrált sósavban szuszpendálunk és — 5 és 0°C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 0,11 mól nátriumnitritet 50 ml vízben oldva. A diazóniumsóoldatot egy 0 °C-ra lehűtött és 0,21 mól óndiklorid. 2H20 és 200 ml koncentrált sósavból álló elegyhez csepegtetjük. Szobahőmérsékletre melegítjük, majd 60 ml izopropanollal elegyítjük és a kristályos tömeget leszívatjuk és izopropanolból átkristályosítjuk. Termelés 88%, olvadáspont bomlás közben 205-210 °C. 3-Metil-7-fluor-5-amino-benzotiofén-hidroklorid (3) képletű vegyidet a) eljárás 0,01 mól 3-metil-7-fluor-5-nitrobenzotiofént 300 ml metanolban hidrogénezünk 1 g palládiumcsőn tszénkatalizátor jelenlétében 25 °C-on. A katalizátort leszűrjük, majd a szűrletet 100ml-re bepároljuk, hozzáadunk éter-sósav-oldatot és a hidrokloridot leszívatjuk. Termelés 92%, olvadáspont 273-275 °C (bomlik). b) eljárás 0,09 mól 3-Metil-7-fluor-5-nitro-benzotiofént 220 ml metanolban 2 g palládiumcsontszénnel együtt forrásig melegítünk. Ezután hozzácsepegtetünk 30 perc leforgása alatt 0,35 mól hidrazinhidrátot. 2 óra hosszat forraljuk, majd leszűijük és a szűrletet bepároljuk, a maradékot éterben oldjuk és vízzel mossuk. Az éteres oldatból kicsapjuk a hidrokloridot. Termelés 97%, olvadáspont 273-275 °C (bomlik). 3-Metil-7~fluor-5-nitro-benzotiofén (4) képletű vegyükt 0,5 mól l,l-Dimetil-3-(3-metil-5-nitro-benzotiofén-7-il)-triazént 10 mól fluorsavba részletekben beadagolunk. Ezt követőleg a készüléket lezárjuk, 5 bar nitrogént nyomunk bele és 100 °C-ra melegítjük. A keletkező nitrogént 9 barnái folyamatosan kiengedjük. A reakció vége után kb. 1 óra múlva az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, a maradéknyomást megszüntetjük és a felesleges hidrogénfluoridot vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot metilénkloridba keverjük, vízzel mossuk, majd nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük, megszárítjuk és bepároljuk. A tisztítás átkristályosítással történik könnyűbenzinből. Termelés: 60%, olvadáspont 109-110 °C. 0,05 mól 3-metil-5-nitro-7-amino-benzotiofént jeges hűtés közben 100 ml koncentrált kénsavban feloldunk és 10 'C-on 0,05 mól nitrozilkénsav hozzácsepegtetésével diazotáljuk. 15 perc múlva az elegyet 700 g jégre öntjük és 0,06 mól 40%-os vizes dimetilamin-oldattal elegyítjük és 20%-os nátronlúggal meglúgosítjuk. Ezt követőleg a triazént metilénkloriddal kirázzuk, a szerves oldatot vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. A szűrés és az oldószer lepárlása után a kapott kristályos maradékot kevés metilénkloridban felvesszük és alumíniumoxidon kromatografáljuk. Eluálószerként metilénklorid és ciklohexán 1 : 1 arányú elegyét használjuk. Az eluálószer bepárlása után kapott terméket izopropanolból átkristályosítjuk. Termelés: 63%, olvadáspont: 147-148 °C. 1 ,l-dimetil-3~(3-metil-5-nitro-benzotiofén-7-il) -triazén (5) képletű vegyület 3-Metil-5-nitro-7-amino-benzotiofén (E) lépés (6) képletű vegyidet 0,4 mól 3-metil-5,7-dinitro-benzotiofén 1400 ml etanollal készített szuszpenziójához 55-60 °C-on 453 ml (1,33 mól) 20%-os ammóniumszulfid-oldatot csepegtetünk és az elegyet 15 percig forrásig melegítjük. Azután 1400 ml vízzel hígítjuk, lehűtjük 0°C-ra és a kristályos terméket leszívatjuk. A tisztításhoz a kristályokat metilénkloridban oldjuk és kovasavgélen keresztül leszűrjük. Eluálószer metilénklorid és ciklohexán 9:11 arányú elegye. Az egyesített eluátumokból kapott anyagot izopropanolból átkristályosítjuk. Termelés 79%, olvadáspont 147-148 °C. 3-Metil-5,7-dinitro-benzotiofén (D) lépés (7) képletű vegyület 0,8 mól (2-Acetil-4,6-dinitro-fenil-tio)-ecetsav 1 liter propionsawal készített oldatát a széndioxidfejlődés befejeződéséig, kb. 4 óra hosszat, melegítjük forrásig. Ezt követőleg a propionsavat ledesztilláljuk, a kristályos maradékot metilénkloridban felvesszük és az oldatot alumíniumoxid-rétegen keresztül szűrjük. A szűrlet bepárlása után kapott terméket izopropanolból átkristályosítjuk, leszűrjük és szárítjuk. Termelés 68%, olvadáspont 174-175 °C. ( 2-Acetil-4,6-dinitro-fenil-tio ) -ecetsav (C) lépés (8) képletű vegyület 0,85 mól 2-klór-3,5-dinitro-acetofenont és 1,7 mól nátriumhidrogénkarbonátot 650 ml izopropanol és 250 ml víz elegyében szuszpendálunk. 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 0,95 mól merkapi 5 10 15 20 25 30 36 40 45 50 55 60 66
