189102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7,8,9,10-tetrahidro- tieno [3,2-e] pirido [4,3-b] indolok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 189 102 toecetsavat és 2 óra hosszat 25 °C-on, majd 30 percig 45 °C-on keverjük. Ezután jeges vizet és 140 ml koncentrált sósavat adunk hozzá és a kristályokat leszívatjuk. A szárított terméket izopropanolból átkristályosítjuk. Termelés 95%, olvadáspont 136-137 °C. 2-Klór-3,5-dinitro-acetofenon (B) lépés (9) képletü vegyület 1,1 mól(2-klór-3,5-dinitro-benzoil)-malonsavdietilészter 500 ml propionsavval készített oldatát 6 ml koncentrált kénsav hozzáadása után 3 óra hosszat melegítjük forrásig. Ezután a propionsavat ledesztilláljuk, a maradékot másfél liter jeges vízzel elegyítjük. A kristályos reakcióterméket leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A terméket metilénkloridban feloldjuk és 6 cm vastag alumíniumoxid-rétegen át leszűrjük. A szűrletet 1 liter izopropanol hozzáadása után bepároljuk és a kiváló kristályokat leszívatjuk, szárítjuk. Termelés 74%, olvadáspont 109-110 °C. ( 2-Klór-3,5-dinitro-benzoil)-malonsav-dietilészter (A) lépés (10) képletü vegyület 1,7 mól etoximagnézium-malonsav-dietilészter 550 ml abszolút toluollal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 2-klór-3,5-dinitro-benzoesav és tionilkloridban 20 óra hosszat történő forralásával előállított, 1,14 mól 2-klór-4,5- dinitro-benzoesavklorid 1,8 liter abszolút toluollal készített oldatát, majd az elegyet 30 percig keverjük és hozzáadjuk 1 kg jéghez és 150 ml 2 n sósavhoz. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel semlegesre mossuk és bepároljuk. 2 liter petroléter (forrástartomány 40-60 °C) hozzáadása után történik a kristályosodás. Termelés 95%, olvadáspont 71-72 °C. Összehasonlító vizsgálatok Az Eur. J. Pharmacol. 62, 147-155 (1980)-ból ismert módszer az antidepresszánsok vizsgálatára a szerintonon-felvétel gátlásának kimutatása szi! naptoszomákban. A teszt során az 1. példa terméke 10-szer hatásosabb a tienocarbinnál: IC 50 az 1. példa szerinti terméknél 100 nmól.l_l és a tienocarbinnál 1000 nmól.l (a tienocarbin: 1,9-dimetil-7.8.9.10- tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indollaktát). Szabadalmi igénypontok 10 1. Eljárás (I) általános képletü halogénezett 7.8.9.10- tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indolok -ahol R1 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése halogénatom- és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, 15 hogy egy (II) általános képletü hidrazinvegyületet- ahol R2 és R3 jelentése a fenti - és egy (III) általános képletü piperidont - ahol R1 jelentése alkilcsoport -, adott esetben sóik, előnyösen hidrokloridjuk formájában reagáltatunk, inert szerves 0 oldószer jelenlétében 20-250 °C-on, és egy kapott (I) általános képletü vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek vagy sóik előállítására, 25 ahol R1 jelentése metil- vagy etilcsoport, R3 jelentése fluoratom és R2 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. 3. Eljárás a központi idegrendszerre ható gyó- 30 gyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletü vegyületet vagy sóját - ahol R‘, R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott - a szokásos gyógyászatilag elfogad-35 ható hordozókkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé készítünk ki. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy antidepresszánsként olyan (I) általános képletü vegyületet alkalmazunk, amelyben R1 je-40 lentése metil- vagy etilcsoport, R3 jelentése fluoratom és R2 jelentése hidrogénatom. 5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve. hogy hatóanyagként 1,9-dimetil-4-fluor-7.8.9.10- tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indolt 45 alkalmazunk. 6. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként l-metil-9-etil-4-fluor-7.8.9.10- tetrahidro-tiano[3,2-e]pirido[4,3-b]indolt alkalmazunk. 50 7 oldal rajz Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető Szedte a Nyomdaipari Fényszedö Üzem (877836/09) 88-0645 — Dabasi Nyomda, Budapest — Dabas Felelős vezető: Bálint Csaba igazgató 7
