189090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidropiridoindol származékok előállítására
1 189 090 2 18. példa kromatografáljuk eluálószerként etil-acetátot alkalmazva; a terméket TLC-vel mutatjuk ki. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban való lepárlással a cím szerinti terméket szabad bázis alakban, második gumiszerű anyagként kapjuk. A második gumiszerű anyagot éterben oldjuk és fölös mennyiségű éteres sósavat adunk az oldathoz. A kapott szuszpenziót bepároljuk; így a cím szerinti terméket kapjuk szilárd anyag alakjában (0,72 g, Rf 0,6 etil-acetátban). Elemzési eredmények: C23H2702N3F2. HCI. 0,5 HzO-ra Számított: C 64,55 H 5,56 N 8,06 Talált: C 64,20 H 5,02 N 8,03 16. példa 2-(4-acetil-piperazin-l-il)-etanol 2-piperazin-l-il-etanolt (7,81 g, 60 mmól) és trietil-amint (8,36 ml, 66 mmól) 100 ml metilén-kloridban oldunk és az oldatot 0-5 °C-ra hűljük. 20 ml metilén-kloridban 4,28 ml (60 mmól) acetil-kloridot adagolunk ; a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük fel, 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd anyagot 4 részletben meleg éterrel dörzsöljük el. Az eídörzsöléssel kapott oldatokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Olaj alakjában 2-(4-acetil-piperazin-l-ii)-etanolt kapunk (7,5 g; pnmr vizsgálat alapján trietil-amintó! és trietil-amin. hidroklóridtól mentes; Rf 0,3, metanol (10 %-os ecetsav elegy ben). 17. példa 2-(4-acetil-piperazin-l-il)-eti!-klorid 3,0 g 2-(4-acetil-piperazin-l-i!)-etano!í 30 ml metilénkloridban oldunk és az oldatot 0-5 °C-ra hűtjük. Csepegtetve fölös mennyiségű (10 ml) tionil-kloridot adagolunk. Kevés gumiszerű és szilárd anyag kicsapódása figyelhető meg. Ezután a reakcióelegyet 90 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk; ezen idő alatt a kicsapódott anyagok újra oldódnak. A keveréket vákuumban szárazra pároljuk. A kapott gumiszerű anyagot 100 ml acetonban felvesszük és az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk. Az acetonos szűrletet bepároljuk, így egy olajat kapunk, amelyet 1:2 etanohetilacetát elegybőí és éterből kristályosítjuk. így a tisztított 2-(4-acetil-piperazin-l-il)-ctil-kloridot kapjuk. A terméket közvetlenül továbbalakítjuk. (±)8-fluor-5-(fluor-feni!)-2-[2-(4-acetil-piperazin-l-il)-etil]-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-4a,9b-transz-lH-pirido[4,3-b]indol.bisz-hidrogénmaleát (±)8-fluor-5-(4-fluor-fenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-4a,9b-transz-lH-pirido[4,3-b]indoIt (1,00 g, 3,50 mmól), 2-(4-acetil-piperazin-l-il)-etil-kloridot (0,885 g, 3,90 mmól) és trietil-amint (1,09 ml, 7,80 mmól) 75 ml absz. etanolban szuszpendálunk és a szuszpenziót 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük le és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot megosztjuk víz és éter között és a vizes réteget 2 részletben friss éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres rétegeket vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk; így egy első terméket kapunk. A korábbi vizes fázist 10 %-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és 2 részletben friss éterrel extraháljuk. Az egyesített, szárított éteres kivonatokat ugyancsak szárazra pároljuk; így egy második terméket kapunk, amelyből a fölös mennyiségű trietil-amint nagyvákuumban eltávolítjuk. Az első és második terméket egyesítjük és 30 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1:1 etil-acetát : metanol elegyet használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk; így szabad bázis alakjában a cím szerinti terméket kapjuk (gumiszerű anyag). A szabad bázist acetonban felvesszük és fölös menynyiségű maleinsavat adagolunk. A cím szerinti terméket 2 részletben kristályosítjuk; ezeket egyesítjük és acetonitril/metanol elegybőí átkristályosítjuk. Kitermelés: 428 mg (o. p. 203,5—204,5 °C; m/e 440). Elemzési eredmények: CasHsoONíF^. ZC^HijOi^re Számított: C 58,92 H 5,69 N 8,33 Talált: C 58,32 H 5,60 N8,16 19. példa (+)8-fluor-5-(4-Ruor-fenil)-2-{2-(4-acctil-piperazin-1 -il)-etiI]-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-4a,9b-transz-1 H-pirido[4,3-b]indo! .bisz-hidrogénmaleát (+)8-f!uor-5-(4-fluor-fenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro - 4a,9b - transz - pirido(4,3-b)indoi. hidrokloridot (526 mg, 1,63 mmól) a 3. példa szerinti eljárással szabad bázissá alakítunk és 40 ml absz. etanolban 2-(4-acetil-piperazin-l-il)-etil-kioriddal (407 mg, 1,80 mmól) és, trietil—aminnal (0,50 ml, 3,6 mmól) reagáltatunk. 3 órás visszafolyatás után a cím szerinti terméket kinyerjük, tisztítjuk, sóvá alakítjuk és az előző példa szerinti eljárással a sót átkristályosítjuk. Kitermelés: 340 mg[o. p. 195-196 °C, (alfa) ^ = +10,6 (c = 0,5 metanol), m/e 440], 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
