189090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidropiridoindol származékok előállítására
1 189 090 2 Elemzési eredmények: C25H30N4OF2.2C-4H4O4 re Számított: C 58,92 H 5,69 N 8,33 Talált: C 58,47 H 5,44 N 8,20 20. példa l-benzil-4-(4-klór-butiril)-piperazin N-benzil-piperazint (1,0 g, 5,7 mmól) és trietil-amint (1,T7 ml, 8,5 mmól) 20 ml metilén-kloridban oldunk. Csepegtetve, 20 perc alatt hozzáadunk 4-klór-vaIeriI-kloridot (0,945 ml, 8,5 mmól) 10 ml metilén-kloridban és a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldathoz ezután vizet (20 ml) adunk és a szerves réteget szárítjuk (vízmentes magnézium-szulfát), majd vákuumban gumiszerű anyaggá pároljuk be. A gumiszerű anyagot szilikagélen eluálószerként etil-acetáttál kromatografáljuk és a terméket TLC-vel mutatjuk ki. A tiszta terméket egyesítjük és bepároljuk; így a cím szerinti terméket kapjuk gumiszerű anyag alakjában (920 mg, Rf 0,5, etil-acetátban). 21. példa (±)8-fluor-5-(4-fluor-fenil)-2-[3-(4-benzü-piperazin-l-il-karbonil)-l-propil]-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-4a,9b-transz-lH-pirido[4,3-bjindol. bisz-hidroklorid A 2. példa szerinti eljárásokkal (±)8-fluor-5- - (4 - fluor - fenil) - 2,3,4,4a,5,9b - hexahidro - 4a,9b - -transz-lH-pirido[4,3-b]indoIt (625 mg, 2,2 mmól) reagáltatunk l-benzil-4-(4-klór-butiril)-piperazínnal. Kromatografálás után szabad bázis alakjában a cím szerinti terméket kapjuk. A bázist acetonban vesszük fel, fölös mennyiségű éteres sósavval bisz-hidrokloriddá alakítjuk és a cím szerinti terméket szárazra párlással, majd éterben való szuszpcndálással nyerjük ki (0,485 g, m/e 530). Elemzési eredmények: Ç32 H36ON4F2.2HC1.2,25 H20-ra Számított; C 59,67 H 6,52 N 8,69 Talált: C 59,55 H 6,53 N 8,68 22. példa (±)8-fluor-5-(4-fIuor-fenil)-2-[4-(4-benzil-piperazin-l-il)-l-butil]-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-4a,9b-transz-lH-pirido[4,3-b]indol.trisz-h id rok lórid 1 1 g (±)8-fluor-5-(4-fIuor-fenil)-2-(3-)4-benzil- piperazin -1 - il -karbonil(-l-propil)-2,3,4,4a,5,9b-- hexahidro - 4a,9b - transz -1H - pirido(4,3-b)indol. - bisz-hidrokloridot 30 ml tetrahidrofuránban felveszünk. Részletekben kb. 9 egyenértéknyi lítium-alumíniumhidridet adagolunk; a hozzáadás közben, csaknem egész idő alatt hidrogénfejlődés figyelhető meg. Az elegyet további 30 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük, feleslegben glaubersót (nátrium-szulfát.dekahidrát) adagolunk és az elegyet további 10 percen át kevertetjük. A reakcióelegyet szűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk és az egyesített szűrletet és mosófolyadékokat szárazra pároljuk. A kapott gumiszerű anyagot acetonban felvesszük és éteres sósav hozzáadásával hidrokloriddá alakítjuk. A kapott szuszpenziót szárazra pároljuk, a szilárd anyagot felvesszük 30 ml aceton és 10 ml metanol elegyében cs szűrjük. így a cím szerinti terméket kapjuk (120 mg, Rf 0,2, metanolban; m/e 516). Elemzési eredmények: C32H38N4F2.3HCl-ra Számított: C 61,39 H 5,59 N 8,95 Talált: C 61,26 H 6,68 N 8,78 23. példa ( ±)8-fluor-5-(4-fluor-fenil)-2-(4-pipcrazin-1 -il-1 - -bi.til)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-4a,9b-transz-lH-pirido[4,3-b]indol. trisz-hidroklorid Az előző példa szerint kapott teljes mennyiségű (±)8 - fluor - 5 - (4 - fluor - fenil) - 2 - [4 - (4 - benzil - piperazin - 1 - il) - 1 butil] - 2,3,4,4a,5,9b - hexahidro - - 4a,9b - transz - 1H - pirido[4,3 - bjindol. trisz - hidrokior-dot felvesszük 10 ml etanolban, amely 3 csepp cc. sósavat tartalmaz. Hidrogénező katalizátort (10 % Pd/C, 250 mg) adagolunk és a keveréket 6 órán át 3,45 TO5 Pa nyomáson és 40 °C-on hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és etanollal mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot gumiszerű anyaggá pároljuk be. Ezt a gumiszerű anyagot minimális mennyiségű metanolban oldjuk, és a kristályosítás érdekében 100 ml acetont adagolunk, majd a szuszpenziót 30 percen át kevertetjük. 0,3 g cím szerinti terméket kapunk trihi irát alakban (o. p. 229-232 °C). 24. példa (±)8-fluor-5-(4-fluor-fenil)-2-[4-(4-acetil-piperazin-l-il(l-butil]-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-4a,9b-transz- lH-pirido[4,3-b]indol. bisz-hidroklorid 377 mg (0,64 mmól) (±)8-fluor-5-(4-fluor-fenil)-2-(4-piperazin-1 -il-1 buti!)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro - 4a,9b - transz -1H - pirido[4,3 - bjindol. trisz - -hidroklorid.trihidrátot és 0,68, ml (4,92 mmól) trietil-amint felveszünk 8 ml metilen-kloridban. Csepegtetve, 20 perc alatt 0,055 ml (0,77 mmól) acetil-kloridot adagolunk 4 ml metilén-kloridban és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át kevertetjük. A reakcióelegyhez ezután 12 ml vizet aduik; a szerves réteget vízmentes magnézium-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
