189090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidropiridoindol származékok előállítására
1 189 090 2-fenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-4a,9b-transz-lH-pirido[4,3-b]indolt, 1,1 g (10,4 mmól) vízmentes nátrium-karbonátot és 5 mg kálium-jodidot és a szuszpenziót 16 órán át reflux alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot megosztjuk 50 ml metilén-klorid és 50 ml víz között. A vizes fázist 50 ml friss metilén-kloriddal mossuk. A szerves rétegeket egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk; így gumiszerű anyagot kapunk. A gumiszerű anyagot szilikagélen kromatografáljuk eluálószerként 1:10 metanol : etil-acetát elegyet használva, vékonyréteg-kromatográfiás (TLC) módszerrel. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk; így ugyancsak gumiszerű anyagot kapunk. Ezt a második gumiszerű anyagot metilén-kloridban felvesszük, éteres sósav-oldat hozzáadásával hidrokloriddá alakítjuk és a keveréket újra bepároljuk; így egy habot kapunk. A habot 50 ml éterrel elkeverjük és szűrjük. A címszerinti terméket kapjuk [532 mg, Rf 0,4 (1:4 metanol : etil-acetát); IR (KBr) 1215, 1468, 1503, 1605, 2924, 3394 cm’1]. 3. példa (±)8-fluor-5-(4-fluor-fenil)-2-[4-(2-piperidon-l-i -il)-2-butin-1 -il]-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-4a,9b-transz-1 H-pirido[4,3 -b]indol Nátriumhidridet (5,76 g 50 %-os olajos diszperzió, 0,12 mól) háromszor mosunk hexánnal és 645 ml toluolban szuszpendáíunk. 11,88 g (0,12 mól) 2-piperidont 100 ml toluolban szuszpendáíunk, ezt az oldatot hozzáadjuk az intenzíven kevertetett nátrium-hidrid szuszpenzióhoz és 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet 15 °C- ra hütjük és 30 perc alatt hozzáadjuk 14,28 g (0,12 mól) 2-propinii-bromid 55 ml toluollal elkészített oldatát. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 19 órán át kevertetjük, szűrjük és az anyalúgot bepároljuk. így olaj alakjában egy első termék l-(2- -propinil)-2-piperidcnt kapunk (7,87 g, pnror vizsgálat alapján kb. 55 %-os tisztaság). Egy második kísérletben a nátrium-hidrid diszperzió mennyiségét 7,2 g-ra növeljük és toluol helyett 500 ml tetrahidrofuráriban szuszpendáljuk. A termék elkülönítése céljából a reakcióelegyet óvatosan 17 ml cc. sósav (0,20 mól) és 300 ml jég keverékére öntjük. A lehűtött reakcióelegyet háromszor extraháljuk etil-acetáttal. A szerves kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így egy második termék l-(2-propinil)-2-piperidont kapunk (13 g, pnmr vizsgálat alapján kb. 50 %-os tisztaság). (±)8 - fluor - 4 - (3 - fluor - fenil) - 2,3,4,4a,5,9b - - hexahidro - 4a,9b - transz - 1H - pirido[4,3 - bjindol - -hidrokloridot (11,0 g, 34,2 mmól) úgy alakítunk át szabad bázissá, hogy megosztjuk etil-acetát és fölös mennyiségű hígított nátrium-hidroxid között. Az etil-acetátos réteget elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott gumiszerű anyagot 450 ml absz. etanolban oldjuk. Formaldehidet (3,41 ml 30 %-os oldat, 34,2 mmól) adunk hozzá és a kevertetett oldatot 35 °C-ra melegítjük fel. Réz(I)kloridot (5,1 g) adagolunk, majd az oldathoz hozzáadjuk az l-(2-propinil)-2-piperidont, az első és a második termék keverékeként (a vizsgálat alapján 4,67 g, 34,2 mmól). A kapott szuszpenziót 18 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szűréssel derítjük, a fennmaradó anyagot etar ollal mossuk és az egyesített szűrletet és mosófolyadékot bepároljuk; így egy gumiszerű anyagot kapunk. A gumiszerű anyagot minimális térfogatú 9:1 etil-acetát:metanol elegyben oldjuk és 650 g szilikagélen kromatografáljuk eluálószerként először etil-acetátot, majd 9:1 etil-acetát:metanol elegyet alkalmazva, majd az anyagot TLC-vel vizsgáljuk. A tiszta terméket tartalmazó középső frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk, így a cím szerinti terméket kapjuk (12,5 g, Rf 0,75) 1:10 etil-acetát : metanol szabad bázis alakjában. Ebből a szabad bázisból 0,5 g-t 50 ml éterben oldunk. A kevertetett oldatot sósavval telítjük és 2 napon át állni hagyjuk. A cím szerinti terméket szűréssel kristályos szilárd termék formájában nyerjük ki [247 mg, o. p. 123-125 °C, (alfa)2®, = +13,78°C, (metanol, c = 0,73)]. Elemzési eredmények: C26H27ON3F2-HCl. 1,5 H20-ra Számított: C 62,57 H 6,26 N 8,42 Talált: C 62,37 H 6,25 N 8,20 4. példa (+)8-fluoro-5-(4-fluor-fenil)-2-[4-(2-piperidon-!-il)-l-butil]-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-4a,9b-transz-lH-pirido[4,3-b]indol Az előző példa szerinti termék szabad bázis alakjából 12,4 g-ot 270 ml absz, etanolban oldunk. Hozzáadunk 3 g 5 %-os Pd/C katalizátort és a keveréket 90 percen át szobahőmérsékleten hidrogénezzük; ezen idő alatt a hidrogénfelvétel befejeződik. A katalizátort szűréssel visszanyerjük és a szűrletet gumiszerű anyaggá pároljuk be. A gumiszerű anyagot 250 g szilikagélen kromatografáljuk eluálószerként 9:1 etil-acetát:metanollal és TLC elemzést végzünk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk; így a cím szerinti vegyületet kapjuk szabad bázis alakjában [8,6 g, Rf 0,3 (9:1 etil-acetát:metanol), (alfa)2p = +15,8 °C (metanol, c = 0,5)]. 87 mg szabad bázisból és 38 mg benzolszulfonsavból a cím szerinti termék benzolszulfonátját kapjuk (84 mg, o. p. 138-141 °C). A szabad bázisból (85 mg) és benzoesavból (26 mg) hasonló módon állítjuk elő a benzoátot (o. p. 42—44 °C) és maleinsawal a maleátot (o. p. kb. 80 °C). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
