189090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidropiridoindol származékok előállítására

5. példa

1

189 090

2

(+)8-fluor-5-(4-fluor-fenil)-2-[4-(2-piperidon-l-il)-l-butil]-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-4a,9b--transz-lH-pirido[4,3-b]indoI-bisz(dihidrogén-foszfát)

A cím szerinti vegyidet szabad bázis alakját (7,2 g, 16,4 mmól) 200 ml etil-acetátban oldjuk. Erőteljes kevertetés mellett hozzáadjuk, csepegtetve, 3,75 g 85,5 %-os foszforsav (32,8 mmól) 20 ml etil-acetáttal elkészített oldatát; így a kicsapódó nyers termékként kapjuk a kívánt sót (12 g). A nyers terméket 50 ml forrásban lévő metanolban oldjuk. Az oldathoz etil-acetátot (50 ml) adunk és az elegyet lassan szobahőmérsékletre hűtjük. A cím szerinti tisztított terméket szűréssel nyerjük ki és vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk [8,49 g, o. p. 197-8 °C; (alfa)2^, = • = +16,61 °C],

Elemzési eredmények :

C26H31 ON 3F2(H3P04)2-re

Számított: C 49,14 H 5,87 N 6,62

Taiált: C 48,93 H 5,84 N 6,68

6. példa

l-(6-bróm-l-hexil)-2-piperidcn

Az 1. példa szerinti eljárással nátrium-hidridet (3,63 g 50 %-os olajos diszperzió, 0,15 mól),

1,6-dibróm-hexánt (23,07 ml, 0,15 mól) és 2-piperídont (7,5 g, 0,076 rnól) reagáltatunk dimetii-formamidban, A szűrt, betöményííett reakcióelegyet felvesszük 200 m! vízben és 200 ml hexánban. A hexános réteget elkülönítjük és olajjá pároljuk be. Az olajat szíííkagélen kromatografáijuk eluálószerként etilacetátot használva és az anyagot TLC technikával mutatjuk ki. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Olaj alakjában

3,66 g l-(6-bróm-l-hexil)-2-piperidont kapunk.

7. példa

(±)8-fluor-5-(4-fluor-feni!)-2-[6-(2-piperidon-l-ii)-!-hexil]-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-4a,9b-transz-lH-pirido[4,3-b]indol. hidroklorid

A cím szerinti terméket szabad bázis alakjában állítjuk elő, nyers termékként, l-(6-bróm-l-hexil)-2-piperidonból a 2. példa szerinti eljárással, de kétszeres léptékben. A tisztítást szilikagél-kromatográfiával végezzük eluálószerként 1:9 metanol : etil-acetát elegyet használva. A termék frakcióit egyesítjük, az oldatot fölös mennyiségű éteres sósavval hígítjuk és bepároljuk. A cím szerinti terméket kapjuk szilárd anyagként (1,4 g). Op.: 235- 238 °C.

Elemzési eredmények C28H3sON3F2 . HC1.0,75 H20-ra

Számított: C 64,97 H 7,34 N8,ll

Talált: C 64,84 H 7,04 N 7,96

8. példa

8-fluor-5-(4-fluor-fenil)-2-(3-ciano-l-propil)-2,3,4,4a,5-9b-hexahidro-4a,9b-transz-1H-pirido[4,3-b]indol

8 - fluor - 5 - (4 - fluor - fenil) - 2,3,4,4a,5,9b - hexa - hidro-4a,9b-transz- lH-pirido[4,3 -bjindol (1 g,

3,49 mmól), 4-bróm-bután-nitril (0,723 g, 4,88 mmól), vízmentes nátrium-karbonát (2,1 g, 20,9 mmól), kálium-jodid (0,289 g, 1,74 mmól) 40 ml netil-izobutil-ketonnal elkészített szuszpenzióját 16 órán át nitrogén alatt visszafolyató hűtővel forraljuk. A reakcióelcgyet szobahőmérsékletre hűtjük és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott fehér szilárd anyagot megosztjuk 40 ml víz és 30 ml xioroform között. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist kloroformmal (50 ml) extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, MgS04 fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk; így halványsárga olajat kapunk. Az olajat acetonban (40 ml) sósavgázzal kezeljük; így szűrés és acetonos mosás után (10 ml) 0,813 g (kitermelés: 60 %) cím szerinti nitri! közti terméket kapunk fehér szilárd anyag alakjában; o. p. 245-249 °C (klórhidrát).

Elemzési eredmények: C2,H21N3F2.HCl-ra

Számított: C 64,67 H 5,42 N 10,77

Talált: C 64,38 H5.71 N 10,71

9. példa

(±)8-fluor-5-(4-fluor-fenil)-2-(4- amino-1 -butil)- 2,3,4,4a,5,8b-hexahidro-4a,9b-transz-lH-pirido[4,3-b]indol. hidroklorid

Lítiurn-alumínium-hidrid (0,(67 g, 4,4 mmól) 35 ml dietil-éterrel elkészített ke verte tett szuszpenziójához nitrogén alatt hozzáadjuk az előző példa szerinti nitril intermediert (0,781 g, 2,0 mmól) olyan sebességgel, hogy a reakció hőmérsékletét 28-30 °C-on tartsuk (15 perc). 4 órán át szobahőmérsékleten való kevertetés után részletekben, 10 perc alatt glaubersót adagolunk Na2S04.10 HzO;

1,2 g, 4 mmól). A fehér szilárd anyagot szűrjük és dietil-éterrel (10 ml) mossuk, majd a szűrleíet vákuumban bepároljuk; így halványsárga olajat kapunk. Az olaj éterben (35 ml) sósavval való kezelése szűrés és éterrel való mosás után (20 ml) 0,498 g (kitermelés 64 %) cím szerinti terméket szolgáltat fehér szilárd anyag alakjában; o. p. 224- 227 °C (klórhidrát).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

8