189090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidropiridoindol származékok előállítására

1

189 090

2

Vegyületszerkezet <a)

R3

n

Gátlás

3H-spiroperidol-kötődés(c>

IC50 nm

(Q)

(I)

4

6,2

4(+)

6,8

6

9,5

(Q)

(III)

4

10

6

6,5

(Q)

(IV)

4

28

(Q)

(Vili)

4

12

(O)

(IX)

4

29

(Q)

(VII)

4

27

(Q)

(V)

2

26

3

14

6

9,4

(Q)

(VI)

4

29

(O)

(X)

4

15

ÍQ)

(XI)

2

25

4

17

2(+)

23

(Q)

(XÍI)

4

32

(W)-NHCOCH3

6

8,8

(W)

(I)

4

4,0

(W)-NHCOCzHg

6

6,8

klórpromazin

51

k.: kisebb, mint

n.: nagyobb, mint

W Hacsak egyébként - (+)-szal vagy (—)-s"ai nem jelöljük, a vizsgált vegyület a racém változat.

(b) Az értékek tartományokat jelentenek, amelyekbe az amfetamin által indukált hiperaktiviíás és beidegződés gátlására vonatkozó EDS0 értékek esnek. A részleteket a szövegben adtuk meg.

(c) Az IC50 értékeket grafikusan határozzuk meg, rendszerint 4 hatóanyag-koncentráció alkalmazásával, amelyek egymástól 0,5 log egységgel különböznek. Az értékek általában 2 vagy 3 meghatározás átlagát jelentik. A részleteket I. a szövegben.

Orális bevitel.

1. példa

1 -(4-klór-1 -buti!)-2-piperidon

Nátrium-hidridet (3,87 g 50 %-os olajos diszperzió, 0,0807 mól) 80 ml száraz dimetil-formamidban szuszpendálunk és a szuszpenziót kevertetjük. Csepegtetve, 1 óra alatt hozzáadjuk 44 ml (0,404 mól) 1,4-diklór-bután és 8 g (0,807 mól) 2-piperidon 100 ml dimetil-formamiddal elkészített oldatát és a hőmérsékletet vízfürdő alkalmazásával 25- 30 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 16 órán ál szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a melléktermékként keletkező sót szűréssel eltávolítjuk és az anyalúgot vákuumban térfogata 1/10-ére pároljuk be. A kapott koncentrátumot megosztjuk 100 ml víz és 100 ml hexán között. A három fázis közül az alsó, olajos fázist elkülönítjük, 50 ml metilén-kloriddal

hígítjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Olaj alakjában 1 -(4-klór-1 -buti!)-2- gn -piperidont kapunk [14,3 g; pnmr (CDC13) delta

1,4-1,83 (4H, m), 3,03-3,72 (6H, m), 4,10-4,43 (2H, t, J = 7)].

55 2. példa

(±)8-fIuor-5-(4-íluor-fenil)-2-[4-(2-piperidon-l-il) ■ -1 -butil]-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-4a,9b-transz-l H-pirido[4,3-b]indoi-hidrokiorid

60

[A) módszer]

20 ml 3-metil-2-butanonban szuszpendálunk 496 mg (2,62 mmól) l-(4-klór-l-butil)-2-piperi- 65 dont, 500 mg (1,75 mmól) (±) 8-fiuor-5-(4-fluor-6