189090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidropiridoindol származékok előállítására
1 189 090 2 piI)-2,4-imidazolidin-diont, 1,06 g (10 mmól) nátrium-karbonátot, 10 mg kálium-jodidot és 10 ml 4-metiI-2-pentanont elegyítünk és a keveréket 5 órán át 80—90 °C-on tartjuk. Ekkor TLC-vel kimutatható, hogy a pirido-indol kiindulási anyag teljesen elhasználódott (9:1 kloroform : metanol elegy). A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot etanolban oldjuk és a zavarosodási pont eléréséig étert adagolunk, az elegyet 16 órán át állni hagyjuk, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. Így a cím szerinti terméket kapjuk szabad bázis alakjában (900 mg). A szabad bázist etanolban oldjuk, és az oldathoz két egyenértéknyi metán-szulfonsavat adunk. A cím szerinti termék (mezilát) állás közben kikristályosodik, és szűréssel nyerjük ki (530 mg, o. p.: 246- 249 °C, bomlás közben; m/e 426). Elemzési eredmények : C23H24N402F2. CH4SÖ3.0,33 HzO-ra Számított: C 54,54 H 5,47 N 10,60 Talált: C 54,48 H 5,33 N 10,66 40. példa 3-(6-bróm-hexil)-2,4-imidazolidin-dion A 38. példa szerinti eljárással 24,2 g (0,10 mól) 1,6-dibróm-hexánt reagálhatunk a cím szerinti termék keletkezése mellett. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet olajjá pároljuk be és az olajat kloroformban oldjuk. A ídoroformos oldatot vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és egy második olajjá pároljuk be, amelyet éter/hexán elegyből kristályosítunk (3,7 g, 0. p.: 84-86 °C, m/e 264/262). 4L példa (±)8-fIuor-5-(4-fluor-fenil)-2-[6-(2,4-imidazolidin-dion-3-il)-l-hexil]-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido[4,3 -b] indol. hidroklorid A 37. példa szerinti eljárással 1,05 g (0,04 mól) 3-(6-bróm-l-hexil)-2,4-imidazoIidin-diont reagáltatunk a cím szerinti termék keletkezése közben, azzal a különbséggel, hogy a kromatografáláshoz eluáJószerként 19:1 kloroform : metanol elegyet veszünk. A szabad bázist olaj alakjában különítjük el a tiszta terméket tartalmazó oszlopfrakciókból. A bázist etanolban oldjuk és a hidroklorid kicsapására etanolos sósavat adagolunk. Etanoiból végzett átkristályosítás a cím szerinti terméket szolgáltatja tisztított alakban (220 mg, o. p.: 168-171 °C). Elemzési eredmények: C26H30F2N4O2. HC1.0,5 H20-ra Számított: C 60,75 H 6,28 ' N 10,90 Talált: C 60,47 H 5,90 N 10,82 42. példa 8-f!uor-5-(4-fluor-fenil)-2-[4-(2-piperidon-l-il)-í-butil]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol.HCl A 2. példa szerinti eljárással 8-fluor-5-(4-fluor- fenil) - 2,3,4,5 - tetrahidro -1H - pirido[4,3 - bjindolt (2 g. 7,0 mmól) 1,98 g (10,5 mmól) 1 -(4-klór-l-butil)-2-piperidonnaI reagáltatunk, így a nyers szabad bázist kapjuk, gumi alakjában. A nyers bázist szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot alkalmazva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, acetonban felvesszük és a cím szerinti terméket éteres sósav hozzáadásával kicsapjuk (1,2 g, o. p.: 202-205 °C). Elemzési eredmények: C26H29F2N30. HCI. 0,5 H20-ra Számított: C 64,65 H6,21 N 8,70 Talált: C 64,75 H 6,37 N 8,58 43. példa 8fluor-5-(4-fluor-fenil)-2-(5-ciano-l-pentiI)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol 1 ( ,8 g (0,034 mól) 8-fluor-5-(4-fluorfcnil)-2,34,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]mdolt, 6,5 g (0,037 mól) 6-bróm-hexán-nitrilt, 21,6 g (0,204 mól) vízmentes nátrium-karbonátot, 100 mg kálium-jodidot és 250 ml 3-metil-2-butanont összekeverünk és az elegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 250 ml vízzel hígítjuk és kevertetjük, a fölös mennyiségű nátrium-karbonát feloldására. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és olajjá pároljuk be. Hexán hozzáadása a cím szerinti terméket szolgáltatja kristályos alakban (11,3 g, o. p : 90-98 °C, Rf 0,5, 9:1 etil-acetát:metanol elegyből). 44. példa 8fluor-5-(4-fluor-fenil)-2-(6-amino-l-hexil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol Az előző példa cím szerinti termékét (11,3 g, 0,03 mól) szobahőmérsékleten, 15 percen át 500 ml éterrel kevertetjük, ily módon csaknem teljes oldódást érünk el. Részletekben, erőteljes kevertetés mellett 3,0 g lítium-alumínium-hidridet adagolunk. További 1,5 órán át való kevertetés után kb. 5 g glaubersót adagolunk 1-1 grammos részletekben és a kevertetést 15 percen át folytatjuk. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és a szűrőt tetrahidrofuránna! mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot bepároljuk, így a cím szerinti ter5 10 15 20 25 30 35 4Q 45 50 55 60 15
