189090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidropiridoindol származékok előállítására
1 189 090 2-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így egy gumiszerű anyagot kapunk, amelyet éterben felveszünk és éteres sósav hozzáadásával hidrokloriddá alakítunk. A keveréket szárazra pároljuk és a maradékot acetonban felvesszük, amelyből higroszkópos szilárd anyagként nyerjük ki a cím szerinti terméket (150 mg). Op.: 211—215 °C. Elemzési eredmények: C27H34N4OF2.2HC1.2H20-ra Számított: C 56,15 H 6,92 N 9,69 Talált: C 56,31 H 7,24 N 9,75 25. példa (±)8-fluor-5-(4-fluor-fenil)-2-(3-piperazin-l-il-karbonil-l-propiI)-2,3,4,4a,5.9b-hexahidro-4a,9b-transz-1 H-pirido [4,3-b]indoI. bisz-hidroklorid A 21. példa szerint kapott (±)8-fluor-5-(4-f1uor-feni!)-2-[3-(4-benzil-piperazin-1 -ii-karbonil)-1 - -propil]-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-4a,9b-transz-lH-pirido[4,3-b]indol.bisz-hidrokloridot (1 g) 20 ml, 6 csepp cc. sósavat tartalmazó etanolban 300 mg 10 %-os Pd/C katalizátor jelenlétében hidrogénezzük 3,1 10,5 Pa nyomáson és 40 °C hőmérsékleten, 16 órán át. A katalizátort szűréssel kinyerjük és az anyalügot gumiszerű anyaggá pároljuk be. A gumiszerű anyagot acetonban való szuszpendálással kristályosítjuk [0,640 g, ÍR (KBr) 1470, 1508, 1639, 1733, 3390 cm"1; m/e 440], Elemzési eredmények: C25H3oN4OF2.2HC1.3HzO-ra Számított: C 52,91 H 6,69 N 9,87 Talált: C 52,91 Hű,69 N9.87 C 52,61 H 6,53 N 9,93 26. példa (±)8-fluor-5-(4-fluor-fenil)-2~(3-(4-acetil--piperazin-l-il-karbonil)-l-propil)-2,3,4,4a,5,9b--hexahidro-4a,9b-transz-lH-pirido[4,3-b]indol.hidroklorid A 25. példa szerinti piperazin-1-il-karbonil vegyíiletet (500 mg, 1,14 mmól), acetil-kloridot (0,089 ml, 1,25 mmól) és trietil-amint (0,628 ml, 4,5 mmól) összesen 15 ml metilén-kloridban reagáltatunk a 24. példában leírt eljárás szerint. A vizes lehűlés után metilén-klopdból izolált nyers terméket szilikagélen kromatográfáljuk 1:1 metanol : etil-acetát elegyet alkalmazva eluálószerként; a termék kimutatását TLC-vel végezzük (Rf 0,2, 1:1 metanol :etil-acetát). A nyers terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. A kapott gumiszerü anyagot éterben felvesszük, éteres sósav hozzáadásával hidrokloriddá alakítjuk és szárazra pároljuk. A szilárd anyagot újra szuszpendáljuk 0 ml acetonban és szűrjük. 50 mg cím szerinti terméket kapunk, o. p. 220-223 °C. Elemzési eredmények: C27H32N402F. HCl-re Számított: C 60,90 H 6,54 N 10,52 Talált: C 60,96 H 6,44 N 10,32 27. példa l-(4-klór-l-butiI)-2,3-indolin-dion Nátrium-hidridet (1,63 g 50 % olajos diszperzió, 34 mmól) száraz nitrogén alatt 50 ml éterrel mosunk az olaj eltávolítására Az étert dekantálással eltávolítjuk. Az étertől nedves nátrium-hidridhez 25 ml dimetil-formamidot adagolunk. Ehhez az oldathoz csepegtetve, 1 óra alatt hozzáadjuk 5 g 2,3-indolin-dion (34 mmól, izatin) és 21,6 g (18,6 ml, 0,17 mmól) 1,4-diklór-bután 200 ml dimetil-formamiddal elkészített oldatát és a hőmérsékletet 25— 28 °C-on tartjuk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet 30 ml-re pároljuk be, majd 50 ml metilén-kloriddal hígítjuk. A kapott keveréket újra szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot 200 ml éterben szuszpendáljuk. Az étert választótölcsérben elválasztjuk és bepároljuk; így a cím szerinti terméket kapjuk (830 mg, Rf 0,55, 1:1 etil- acetát : hexán elegyből). 28. példa (±)8-fluor»5'(4-í]uQr*fenil)”2"[4'(2,3rindQlir!’Clion-l-i!)-l -but!l]-2,3,4,4a,5,9b-hex2h;dro-4a,9b-transz-1 H-pirido[4,3-b]indol-hidroklorid 830 mg (3,5 mmól) l-(4-klór-l-butil)-2,3-indo- In-diont, (±)8-fluor-5-(4-fluor-fenil)-2,3,4,4a,5,- 9b-hexahidro-4a,9b-transz-lH-pirido[4,3-bJindolt, 1,1 g vízmentes nátrium-karbonátot (10,4 mmól) és 5 g kálium-jodidot 20 ml 3-metil-2-butanonban 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forralva reagálhatunk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot megosztjuk 50 ml metilén-klorid és 50 ml víz között. A vizes fázist 50 ml friss metiién-kloriddal mossuk. A szerves rétegeket egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és gumiszerű anyaggá pároljuk be. A gumiszerű anyagot szilikagélen kromatografáljuk etil-acetát felhasználásával és a terméket TLC technikával mutatjuk ki. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot éteres sósavval dörzsöljük el, így a cím szerinti terméket kapjuk [226 mg, IR (KBr) 1477, 1520, 1623, 1724,3390 cm-1]. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
