189076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 6-aril-1,2,4-triazolo (4,3-b)-piridazin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 076 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új, szubsztituált 6-aril-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinszármazékok és azok fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóinak előállítására. Az (I) általános képletben R4 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, 5 vagy 6 szénatomos cikloalkilcsoport, az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó fenilalkilcsoport, adott esetben ciano-, trifluormetil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen vagy halogénatommal kétszeresen szubsztituált fenilcsoport és Ar jelentése adott esetben halogénatommal, trifluormetil-, fenoxi-, halogénfenoxi- vagy feniltiocsoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport, 2-furilcsoport vagy adott esetben halogénatommal egyszeresen szubsztituált 2-tienilcsoport, azzal a megszorítással, hogy R4 = fenilcsoport esetén Ar jelentése fenilcsoporttól, valamint 4-brómfenilcsoporttól eltérő. A disclaimer-rel kizárt vegyületeket már leírták [Rév. Roum. Chim. 10, 641 (1965); Rév. Med. Chir. 81, 469 (1977)], és á közlemények szerint egy részük vérnyomáscsökkentő hatású. Ezzel szemben a találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyületek anxiolitikus (szorongást oldó) és antikonvulzív (görcsgátló, antiepileptikus) hatással rendelkeznek. A találmány az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a) egy (III) általános képletű vegyületet - a (III) általános képletben Ar és R4 jelentése a fenti és Z -O- vagy -S-csoportot jelent - adott esetben kondenzálószer jelenlétében ciklizálunk, vagy b) egy (IV) általános képletű vegyületet - a (IV) általános képletben R6 jelentése klór- vagy brómatom vagy metiltiocsoport, míg Ar jelentése a fenti - egy (V) általános képletű aminnal - az (V) általános képletben R4 jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy c) egy (VI) általános képletű vegyületet vagy annak sóját - a (VI) általános képletben Ar jelentése a fenti - egy (VII) általános képletű vegyülettel — a (VII) általános képletben R4 jelentése a fenti, míg Y kilépő csoportot, előnyösen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot vagy tozilcsoportot jelent - adott esetben kondenzálószer vagy katalizátor jelenlétében reagáltatunk. Az a) eljárás céjára szükséges (III) képletű kiindulási anyagokat például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Vili) képletű aril-hidrazino-piridaz.in-származékot — ahol Ár jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben — egy (IX) képletű izocianáttal vagy izotiocianáttal — ahol R4 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben és Z jelentése ugyanaz, mint a (III) képletben - 40-150 °C hőmérséklet-tartományban, célszerűen valamilyen oldószerben - amilyen például a metanol, etanol, izopropanol, diizopropil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, toluol, diklór-metán, kloroform vagy diklór-etán - reagáltatunk. A (111) képletű vegyületeket hevítéssel alakíthatjuk az (I) képletű vegyületekké, például úgy, hogy egy (III) képletű vegyületet 40-150 °C közötti hőmérsékleten egy fentebb megadott oldószerben, adott esetben valamilyen kondenzálószer - például jégecet, ciklohexil-karbodiimid, 1-hidroxi-benztriazol, foszforil-klorid, foszforii-klorid és N,N-dimetil-anilin elegye, foszforil-bromid, foszfor-pcntaklorid, tionil-klorid, higany-oxid és ólom-oxid - jelenlétében melegítünk. A (III) képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (X) általános kcpletű klór-piridazin-származékot — ahol Ar jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben - egy (XI) általános képletű szemikarbaziddal, illetve tioszemikarbaziddal - ahol R4 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben és Z jelentése ugyanaz, mint a (III) képletben — például valamilyen fentebb megnevezett oldószerben vagy dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy acetonitrilben 40-150 °C hőmérsékleten melegítünk. Ab) eljárás céljára szükséges (IV) képletű kiindulási anyagokat úgy állítjuk elő, hogy egy (Vili) képletű arii-hidrazino-piridazin-származékot — egy R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó származék előállítására hangyasavval vagy annak valamilyen észterével,- egy R6 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó származék előállítására foszgénnel, klór-hangyasav-észterrel, valamilyen dialkil-pirokarbonáttal vagy dialkil-karbonáttal,- egy R6 helyén szulfonhidrilcsoportot tartalmazó származék elállítására alkálival és szén-diszulfiddal -adott esetben valamilyen oldó- vagy hígítószer — amilyen például a kloroform, toluol, dioxán, etil-acetát, víz vagy etanol - jelenlétében reagáltatunk, majd ha egy (IV) képletű vegyületet - ahol R6 jelentése hidrogénatom - jégecetes oldatban, nátrium-acetát jelenlétében brómozunk, akkor az R6 helyén brómatomot tartalmazó (IV) képletű vegyületekhez jutunk, illetve ha egy (IV) képletű vegyületet - ahol R6 jelentése hidroxilcsoport — foszforil-kloriddai kezelünk, akkor az R6 helyén klóratomot tartalmazó (IV) képletű vegyületekhez jutunk, és ha egy (IV) képletű vegyületet - ahol R6 jelentése szulfhidrilcsoport - metil-jodiddal vagy dimetil-szulfáttal reagáltatunk, akkor az R6 helyén metil-tio-csoportot tartalmazó (IV) képletű vegyületekhez jutunk. A b) eljárás során egy (IV) képletű vegyületet egy (V) képletű aminnal, oldószer nélkül vagy valamilyen közömbös (inert) oldószerben — amilyen a metanol, izopropanol, 2-metoxi-etanol, tetrahidrofurán, dioxán, toluol, kloroform, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, acctonitril, aceton vagy etil-acetát -, 20-200 °C hőmérséklet-tartományban, előnyösen 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
