189076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 6-aril-1,2,4-triazolo (4,3-b)-piridazin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 076 2 atmoszféranyomáson vagy autoklávban, nyomás alatt reagáltatunk. Ha az (V) képletű amin gáz alakú, akkor a reagáltatást úgy végezhetjük, hogy az amint atmoszféranyomáson vagy nyomás alatt vezetjük a reakcióelegybe. E reakció meggyorsítása céljából katalizátorként például réz(I)-kloridot vagy más réz(I)-sókat alkalmazhatunk. A c) eljárás során egy (VI) képletű vegyületet — amelyet például egy (VIII) képletű aril-hidrazino-piridazin-származék klór-ciánnal vagy bróm-ciánnal végzett ciklizálásával állíthatunk elő - egy (VII) képletű vegyülettel oldó- vagy hígítószer - amilyen például az aceton, metil-etil-keton, etil-acetát, toluol, xilol, dioxán, tetrahidrofurán, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, acetonitril, diklór-metán, kloroform vagy diklór-etán - jelenlétében vagy anélkül reagáltatunk. Adott esetben egy reakció során keletkező sav megkötésére szervetlen vagy szerves bázisokat - például nátrium-hidroxidot, trietil-amint vagy piridint - alkalmazhatunk. Ha a reakció egyik résztvevője valamilyen savhidrid, akkor e reakció elősegítésére valamilyen erős sav - például sósav, kénsav vagy trifluor-ecetsav - katalitikus mennyiségét használhatjuk. _ A (VIII) képletű aril-hidrazino-piridazin-származékok az irodalomból ismertek [például J. Heterocyclic Chem. 15, 881 (1978)], vagy egy (X) képletű klórvegyületből hidrazin-hidráttal irodalomból ismert eljárással [The Chemistry of Heterocyclic Compounds, 28. kötet, Pyridazines, kiadók: A. Weissberger és E. C. Taylor, John Wiley, New York (1973)] előállíthatok. Mindkét itt idézett irodalmi forrás a (X) képletű klórvegyületek és ezek előanyagainak szintézisét is közli. Ha az (1) képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárások során sóik formájában kapjuk, akkor e sókból a megfelelő bázisok ammónia, aminok vagy fém-hidroxidok segítségével felszabadíthatok. Az (I) képletű szabad bázisok fiziológiai szempontból elfogadható savakkal a megfelelő savaddíciós sókká alakíthatók. Savkomponensként szervetlen vagy szerves savakat - például sósavat, brómhidrogénsavat, foszforsavat, ecetsavat, benzoesavat, citromsavat, maleinsavat, fumársavat, tejsavat, borkősavat, borostyánkősavat vagy acetil-glicint - használhatunk. Az (I) képletű, találmány szerinti vegyületek gyógyszerek előállítására alkalmasak. E gyógyszerek egy vagy több találmány szerinti vegyületet vagy ezek más, gyógyászati szempontból hatásos anyaggal alkotott keverékeit tartalmazhatják. E gyógyszerek előállítására a gyógyszerkészítésben szokásos vivő- és segédanyagokat és ismert galenikus eljárásokat alkalmazhatunk. E gyógyszerek enterálisan, párenterálisan, orálisan vagy perlingválisan (nyelv alatt) alkalmazhatók. Adagolásuk például tabletta, kapszula, pilula, drazsé, cseppek, zselé, krém, púder, folyadék, permet vagy aeroszol formájában történhet. Cseppfolyós halmazállapotú készítmény céljára alkalmasak az olajos vagy vizes oldatok vagy szuszpenziók, emulziók, valamint a befecskendezhető oldatok vagy szuszpenziók. A találmány szerinti vegyületek további köztitermékekként alkalmazhatók ,más gyógyszerek előállítása során. A találmány szerinti vegyületekre példaként az alábbiakat említjük (rövidség céljából a megnevezésben az „ 1,2,4-triazoIo[4,3-£>]piridazin” helyett a „TP” megjelölést használjuk): 6-(3-Fluor-fenil)-3-(fenil-amino)-TP; 6-(4-Fluor-fenil)-3-(fenil-amino)-TP; 6-[3-(Trifluor-metil)-fenil]-3-(fenil-amino)-TP; 6-(3,4-Difluor-fenil)-3-(fenil-amino)-TP; 6-(4-Fenoxi-fenil)-3-(fenil-amino)-TP; 6-(4-Fenil-tio-fenil)-3-(fenil-amino)-TP; )-[4-(4-Fluor-fenoxi)-fenil]-3-(fenil-amino)-TP; 6-(3-Klór-fenil)-3-(fenil-amino)-TP; 6-(3-Bróm-fenil)-3-(fenil-amino)-TP; 6-(5-Klór-2-tienil)-3-(fenil-amino)-TP; 6-(3-FIuor-fenil)-3-(szubsztituált fenil-amino)-TP ; 6-(4-Fluor-fenil)-3-(szubsztituált íenil-amino)-TP ; 6-[3-(Trifluor-metil)-fenil]-3-(szubsztituált fenil-amino)-TP; 6-(3,4-Difluor-fenil)-3-(szubsztituált fenil-amino)-TP; 6-(4-Fenoxi-fenil)-3-(szubsztituált fenil-amino)-TP; 6-(4-Fenil-tio-fenil)-3-(szubsztituáIt fenil-amino)-TP; 6-[4-(4-Fluor-fenoxi)-fenil]-3-(szubsztituált fenil-amino)-TP; 6-(3-Klór-fcnil)-3-(szubsztituált fenil-amino)-TP; 6-(3-Bróm-fenil)-3-(szubsztituált fenil-amino)-TP; és 6-(5-Klór-2-tienil)-3-(szubsztituált fenil-amino)-TP - ahol a „szubsztituált fenil” különösen 2-, 3- vagy 4-fluor-fenil-, 2-, 3- vagy 4-klór-fenil-, 2-, 3- vagy 4-bróm-fenil-, 2-, 3- vagy 4-(trifluor-metil)-fenil-, 3,4-diklór-fcnil-, 3,4-difluor-feniI-, 2,4-diklór-fenil , 2,4-difluor-fenil-, 2,5-diklór-fenil-, 2,5-difluor-fenil-, 3,5-dikIór-feniI, 3,5-difluor-fenil-, 2,6- -diklór-fenil- vagy 2,6-difluor-fenil-csoportot jelent. A találmány szerinti (I) képletű vegyületek a központi idegrendszerre hatnak: elsősorban anxiolitikus (szorongást oldó) és antikonvulzív (görcsgátló, antiepileptikus) hatásuk van. E vegyületek alkalmazásának területeként tehát elsősorban az álmatlanság, izgatottság és vegetatív depresszió vehető számításba. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények általában 1-10 % találmány szerinti hatóanyagot vagy hatóanyagokat tartalmaznak. Az (I) képletű vegyületek anxiolitikus hatását igen csekély csillapító (szedatív) mellékhatás kíséri, és jól elviselhetek (LD50 értékük egéren, intraperitoneáis úton való adagolás során általában 300 mg/kg-nál nagyobb). Ez kitűnik azokból a vizsgálatainkból, melyek során a találmány szerinti vegyületek mozgástevékenységre, hexobarbitálnarkózisra (hcxobarbitállal előidézett alvás időtartamára) és kardiazollal kiváltott görcsre gyakorolt befolyását egereken mértük. Elvégeztük továbbá 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
