189014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difluor-metiltio-oxa-cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 189 014 2 toxi - metl - vagy etoxi - karbonil - oxi - etil - észtert (poláris és apoláris izomerek) kapjuk. (4) Az (1) alatt leírt módon a karbonsav - kálium- sóval ftalidil - bromidot reagáltatunk, így a megfelelő ftalidil - észter észtercsoportjánál két sztereo- 5 izomer (poláros és apoláros) keletkezik. (5) A karbonsavat 5 - indanollal és metánszulfonil - kloriddal piridin jelenlétében - 10 °C-on 90 percig reagáltatjuk, így a megfelelő indanil-észtert kapjuk. 10 (6) 250 mg, az (1) szerint előállított pivaloil - oxi- metil - észtert, 150 mg kukoricakeményítőt és 5 mg magnézium-sztearátot összekeverünk, granulálunk és zselatin kapszulába töltünk. Ezekből a kapszulákból 1 - 3-at naponta háromszor adunk be 15 orálisan a betegnek, az érzékeny Staphylococcus aureus által okozott fertőzés kezelésére. (7) Hasonlóképpen kapszulázzuk a (3) szerint előállított acetoxi - metil - észtert vagy etoxi - karbonil - oxi - etil - észtert és orálisan adagoljuk 2 ugyanazon fertőzés kezelésére. 6. példa 25 (Metoxilezés) 7ß - (Difluor - metil - tio - acetamido) - 7a - metoxi - 3 - [1 - (2 - benzil - oxi - karbonil - oxi - 30 etil) - 1H - tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - difenil - metil - észter 5 g 7a - (difluor - metiltio - acetamido) - 3 - [1 - (2 - benzil - oxi - karbonil - oxi - etil) - 1H - tetrazol 35 - 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - difenil - metil - észter 10 ml diklór-metánnal készült oldatához 1,1 ekvivalens piridint és 2 ekvivalens klórt adunk jeges hűtés közben. 3 ekvivalens metanolos lítium-metoxid oldatot 40 adunk a — 50 °C-ra hűtött elegyhez, és az oldatot 2 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután ecetsavval semlegesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepárolva 3,5 g cím szerinti terméket kapunk. 7. példa (Védőcsoport bevitele) 50 (1) R3 = benzil - oxi - karbonil - csoport 7ß - (Difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi- 3 - [1 - (2 - benzil - oxi - karbonil - oxi - etil) - 1H- tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa -3 - cefem - 4 - karbonsav - difenil - metil - észter 55 7ß - (difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi- 3 - [1 - (2 - hidroxi - etil) - 1H - tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - difenil - metil - észter 40 térfogat diklór-metánnal készült oldatát 0°C-ra hűtjük és 5,6 b ekvivalens piridint, valamint 1,5 ekvivalens klór - hangyasav - benzil - észtert adunk hozzá. Az elegyet 0 °C-on 6 óra hosszat és 25 °C-on 3 óra hosszat keverjük. A" reakcióelegy szokásos feldolgozása 65 után a cím szerinti terméket kapjuk. Hozam: 95 %. Ez a termék azonos az 1. példa (2)f) termékével. (2) R3 = terc - butil - dimetil - szilil - csoport 7ß - (Difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi- 3 - [1 - (2 - tere - butil - dimetil - szilil - oxi - etil)- 1H - tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - akrbonsav - difenil - metil - észter 7ß - (difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi- 3 - [1 - (2 - hidroxi - etil) - 1H - tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - difenil - metil - észter 3 térfogat N,N- dimetil - formamiddal készült oldatát 0 °C-ra hűtjiik és 1,4 ekvivalens 4 - metil - morfolint valamint 1,4 ekvivalens tere - butil - dimetil - szilil - kloridot adunk hozzá. Az elegyet 0 °C-on 1,5 óra hosszat keverjük, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, amikoris olajos anyag marad vissza. Ezt kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, és így a cím szerinti termékeket kapjuk, amely az 1. példa (2)j) termékével azonos. Hozam: 95 %. Hasonlóképpen, az 1. példa (2) a) —j) termékeit az irodalomból ismert módszerekkel állíthatjuk elő. 8. példa 7ß - (Difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi- 3 - [1 - (2 - hidroxi - propil) - 1H - tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - difenil - metil - észter (1) Amidálás Az 1.(2) példa szerinti eljárást ismételve, de a 7ß - amino - 7a - metoxi - 3 - [1 - (2 - hidroxi - etil) - 1H - tetrazol - 5 - il] - tiometil) - 1 - detia - 1 - oxa- 3 - cefem - 4 - karbonsav - difenil - metil - észtert 7ß - amino - 7a - metoxi 3 - [1 - (2 - hidroxi - propil)- 1H - tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - difenil - metil - észterrel helyettsítve a cím szerinti terméket kapjuk. A kiindulási amint az oldalláncnak megfelelő karbonsavval vagy reakcióképes származékával az 1 példa (3) 1) — 28) szerinti körülmények között reagáltatva a 8.1) példa termékét kapjuk. (2) A heterogyűrűs tiocsoport bevezetése A 2. (1) példa szerinti eljárást ismételve, de az 1- (2 - hidroxi - etil) - 1H - tetrazol - 5 - il - tiol - nátrium - sót 1 - (2 - hidroxi - propil) - 1H - tetrazol- 5 - il - tiol - nátrium - sóval helyettesítve a 8(1) példa szerinti terméket kapjuk. (3) Az észtercsoport eltávolítása 7ß - (Difluor - metiltio - acetamido - 7a - metoxi 3 - 1 - (2 - hidroxi - propil) - 1H - tetrazol - 5 - il]- tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav A 3. példa (l)a eljárását megismételve, és a 7ß - (difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi - 3 - [1 - (2 - hidroxi - etil) -1H - tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - difenil - metil - észtert 7ß - (difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi - 3 - [1 - (2 - hidroxi - propil) - 1H - tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia 9
