189014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difluor-metiltio-oxa-cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 189 014 2 nium-kloridot vagy titán-tetrakloridot adunk, és az elegyet — 45 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten, 0,5 — 6 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet híg sósavval és vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A savat összegyűjtjük és etil-acetátból, aceton és diklór-metán vagy metanol és éter elegyből átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Hozam: 95 %. (b) A7 (a) eljárásban alkalmazott aluminiumkloridot 0,3 - 3 súlyrész trifluor-ecetsawal helyettesítve ugyanazt a vegyületet kapjuk közel kvantitatív hozamban. (c) A 2 - 5 súlyrész diklór-metánt és a titán-tetrakloridot vagy alumínium-kloridot diklór-metán és nitro-metán 1 : 1 arányú elegyének 5—12 súlyrészével és ón-kloriddal helyettesítve, az (a) vagy (b) reakciót megismételve ugyanazokat a termékeket kapjuk 85 - 98 %-os hozamban. (d) Az (a) —(c) körülmények között dolgozva ugyanazokat a vegyületeket állítjuk elő a következő szerkezetű anyagokból kiindulva: ' i) R2 = difenil-metil-csoport, (ii) R2 = p-metoxi-benzil-csoport, (iii) R2 = terc-butil-csoport, iv) R2 = difenil-metil-csoport, v) R2 = difenil-metil-csoport, (4) Tetrahidropiranil-csoport eltávolítása 7ß - (bifluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi- 3 - [1 - (2 - hidroxi - etil) - 1H - tetrazol - 5 - il]- tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - difenil - metil - észter. 2 millimól 7ß - (difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi 3 - [1 - (2 - (tetrahidropiran - 2 - iloxi) - etil) - 1H - tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - difenil - metil - észter 2 ml metanollal készült oldatához 0,1 ml 1 n sósavat adunk, és az elegyet 1 — 2 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén karbonáttal semlegesítjük és bepároljuk. A maradékot aceton és benzol elegyéből átkristályosítjuk, így a 2(1) példa szerinti difenil - metil - észterrel azonos terméket kapunk. (5) Diklór - acetil - csoport eltávolítása 7ß - (Difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi- 3 - [1 - (2 - hidroxi - etil) - 1H - tetrazol - 5 - il]- tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - difenil - metil - észter 4 millimól 7ß - (difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi - 3 - [1 - (2 - diklór - acetoxi - etil) - 1H- tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - difenil - metil - észter 10 ml acetonnal készült oldatához 1 ml vizes 1 n nátrium - hidrogén - karbonát oldatot adunk, és az elegyet 30 percig forraljuk. A reakcióelegyet ecetsavval semlegesítjük és bepároljuk az aceton eltávolítására. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így a 2(1) példa szerinti difenil - metil - észterrel azonos terméket kapunk. Hozam: 76 %. 4. példa (Sóképzés) 7ß - (Difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi- 3 - [1 - (2 - hidroxi - etil) - 1H - tetrazol - 5 - il]- tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - kálium - illetve - nátrium - só. (1) 2 milliónál 7ß - (difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi - 3 - [1 - (2 - hidroxi - etil) - 1H - tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav etil - acetáttal készült oldatához 1 — 1,5 ekvivalens 3 mólos metanolos kálium - 2 - etil - hexanoát - oldatot adunk, és az elegyet 0,5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel keverve a megfelelő kálium-sót kapjuk. Hozam: 81 %. (2) 1 ekvivalens fenti karbonsavat 1 ekvivalens vizes 1 mólos nátrium - hidrogén - karbonát oldatban oldunk és hagyományosan liofilizálunk. Ezt a sót vízben, intravénás injekcióformájában, vagy R3 = benzil-oxi-karbonil-csoport, R3 = p-metil-benzil-oxi-karbonii-csoport, R3 = terc-butil-csoport, R3 = tetrahidropiran-2-il-csoport, R3 = dimetil-terc-butil-szilil-csoport. orálisan glicein-monooktanoátíal készült szuszpenzió formájában napi 2 g-os dózisban adjuk érzékeny Staphylococcus aureus által okozott fertőzés, kezelésére. MIC: Escherichia coli= <0,1 pg/ml. 5. példa (Gyógyászatilag elfogadható észter előállítása) 7ß - (Difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi- 3 - [1 - (2 - hidroxi - etil) - 1H - tetrazol - 5 - il]- tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - pivaloil - oxi - metil - észter. (1) 1 millimól 7ß - (difluor - metiltio - acetamido)- 7a - metoxi 3 - [1 - (2 - hidroxi - etil) - 1H - tetrazol - 5 - il] - tiometii - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - káliumsó 2-5 súlyrészt N,N - dimetil - formamiddal készült oldatához jeges hűtés közben 1 — 2 ekvivalens jód- - metil - pivalátot adunk, és az elegyet 0,25-2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, jeges vizes nátrium - hidrogén - karbonáttal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Hozam: 67 %. (2) A fenti kálium-sót nátrium-sóval helyettesítve, és a fenti reakciót megismételve ugyanazt a terméket kapjuk. Hozam: 72 %. (3) A jód - metil - pivalátot jód - metil - acetáttal vagy jód - etil - etoxi - formiáttal helyettesítjük és a fenti reakciót megismételjük, így a megfelelő ace-5 10 15 20 35 40 45 50 55 60 65 8
