189014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difluor-metiltio-oxa-cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 189 014 2 25. A kiindulási amin, 10 térfogat dioxán, 2 ekvivalens N,N' - diciklohexil - karbodiimid és a karbonsavból képezett ftalimid 2 ekvivalensének elegyét 10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten 2 — 8 óra hosszat keverjük. 5 26. A kiindulási amin, 10 térfogat metil-izobutilketon, 1,5 ekvivalens N,N' - diciklohexil - karbodiimid és a karbonsavból képezett szukcinimid 1,5 ekvivalensének elegyét 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten 2-9 óra hosszat keverjük. 10 27. A kiindulási amin, 20 térfogat diklór-metán, 3 ekvivalens piridin, 3 ekvivalens N,N' - diciklohexil - karbodiimid és a karbonsavból képezett 1 - oxi- benzotriazolil - észter 3 ekvivalensének elegyét 10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten 5-10 óra 15 hosszat keverjük. 28. A kiindulási amin, 3 térfogat kloroform, 1 térfogat toluol, 2 ekvivalens pikolin, 1 ekvivalens oxalil-klorid és 1,1 ekvivalens karbonsav elegyét — 50 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten 10 perctől 20 2 óráig terjedő ideig keverjük. 2. példa (A heterogyűrüs tiocsoporí bevezetése: [B] reakcióvázlat) 7ß - (Difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi - 3 - [1 - (2 - hidroxi - etil) - 1H - tetrazol - 5 - il] a) R2 = terc-butil-csoport, b) R2 = difenil-metil-csoport, c) R2 = difenil-metil-csoport, d) R2 = difenil-metil-csoport, e) R2 = p-metoxi-benzil-csoport, f) R2 = 2,2,2-triklór-etil-csoport. Az itt kiindulási anyagként használt 7ß - (difluor- metiltio - acetamido) - 7a - metoxi - 3 - klór - metil- 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - 45 észtereket a következőképpen ([C] reakcióvázlat) állíthatjuk elő: 7ß - amino - 7a - metoxi 3 - klór - metil -1 - detia- 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - észter 5—10 gQ térfogat diklór-metánnal készült oldatához 2 — 10 ö ekvivalens piridint vagy pikolint és 1-1,5 ekvivalens difluor - metiltio - acetil - kloridot adunk, és az elegyet nitrogén alatt - 30 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten 10 perctől 2 óráig terjedő ideig ke- 55 verjük. Az elegyet vizes nátrium - hidrogén - karbonáttal és vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradék a 7ß - (difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi - 3 - klór - metil - 1 - detia- 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav megfelelő eo észtere. Hozam: 50-93 %.- tiometií - 1 - detia - í - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - difenil - metil - észter (1) (R3 = H, R2 = -CHPh2) 2 Millimól 7ß - (difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi - 3 - klór - metil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - difenil - metil - észter 1 — 2 térfogat N,N - dimetil - formamiddal készült oldatához 1 - 2 ekvivalens nátrium -1 - (2 - hidroxi • etil) - 1H - tetrazol - 5 - il - tiolát 1 - 2 térfogat N,N- dimetil - formamiddal vagy metanollal készült oldatát adjuk, és az elegyet — 10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten 20 perctől 5 óráig terjedő ideig keverjük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, szárítjuk majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítva a cím szerinti terméket kapjuk. Hozam: 80 — 95 %. (2) A fentiekhez hasonló módon 0,1 ekvivalens tetrabutil - ammonium - bromid, 1,1 ekvivalens 1- (2 - hidroxi - etil) - 1H - tetrazol - 5 - il - tiol, 1,1 ekvivalens nátrium-hidroxid és 7ß - (difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi - 3 - klór - metil - 1 ■■ detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - difenil- metil - észter diklór-metánban végbemenő reakciójával ugyanazt a terméket kapjuk. Hozam: 70-84 %. A fentiekhez hasonló módon a megfelelő 7ß - (difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi 3 - klór- metil 1 - detia -1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav- észterből és a megfelelő l-2-R3-védett hidroxi - etil) - 1H - tetrazol - 5 - il - tiol - nátrium - sóból a következő vegyületeket állítjuk elő: R3 - terc-butilcsoport, R3 = tetrahidropiran-2-il-csoport, R3 = diklór-acetil-csoport, R3 = benzil-oxi-karbonil-csoport, R3 = p-metil-benzil-oxi-karbonil-csoport, R3 = hidrogénatom 3. példa (A védőcsoport eltávolítása, [D] reakcióvázlat) (1) A karboxi- és hidroxil-védőcsoportok eltávolítása 7ß - (Difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi- 3 - [1 - (2 - hidroxi - etil) - 1H - tetrazol - 5 - il] - tiometií - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav (a) (R2 = difenil - metil - csoport, R3 = hidrogénatom A 7ß - (difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi - 3 - [1 - (2 - hidroxi - etil) - 1H - tetrazol - 5 - il] - tiometií - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - difenil - metil - észter 1 ekvivalensének 5 térfogat diklórmetánnal készült oldatához 0—10 ekvivalens anizolt és 1 - 5 ekvivalens alumí7
