188995. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szteroid-spiro-laktonok előállítására
A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új szteroid-spiro-laktonok — ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, R2 jelentése 1—3 szénatomszámú alkil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy 2—4 szénatomszámú alkanoiltio-csoport Z jelentése II általános képletű csoport, ahol . X jelentése hidrogénatom vagy 2—4 szénatomszámú alkoxikarbonil-csoport, a 6—7-es szénatomok közötti pontozott vonal egy további vegyértékkötést jelenthet, azzal a megkötéssel, hogy ha a 6—7-es szénatomok közötti pontozott vonal egy további vegyértékkötést jelent, akkor R3 jelentése csak hidrogénatom lehet — előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű új szteroid-származékok jelentős biológiai hatással, elsősorban antialdoszteron hatással rendelkeznek. Az I általános képletű új szteroid-spiro-laktonokat a találmány értelmében úgy állíthatjuk elő, hogy valamely IV általános képletű vegyületet, ahol R1, R2 és a,6-7-es szénatomok közötti pontozott vonal jelentése a fenti, valamely bázis jelenlétében a malonsav egy 1—3 szénatomszámú dialkil-észtérével reagáltatunk, és kívánt esetben egy így keletkezett olyan I általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése II általános képletű csoport, mimellett X jelentése 2—4 szénatomszámú alkoxilkarbonil-csoport, R1, R2 és a pontozott vonal jelentése a fenti és R3 jelentése hidrogénatom, víz jelenlétében hevítünk, majd kívánt esetben egy olyan I általános képletű vegyületen, ahol R1, R2 jelentése a fenti és R3 jelentése hidrogénatom, mimellett a 6-7-es szénatomok közötti pontozott vonal nem jelent egy további vegyértékkötést és Z jelentése olyan II általános képletű csoport, ahol X jelentése hidrogénatom, egy benzokinon-származékokkal a szterán-váz 6(7)-helyzetében egy további vegyértékkötést hozunk létre és/vagy a 6(7)helyzetű kettőskötésre kívánt esetben egy 2-4 szénatomszámú tiolkarbonsavat addicionálunk. Az I általános képletű szteroid-17S-spiro-lakton-származékokat a találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint úgy állítjuk elő, hogy a IV általános képletű szteroid-17S-spiro-oxirán-származékokat bázis jelenlétében dietil-malonáttal reagáltatjuk. Bázisként előnyösen valamely rövidszénláncú alkálifém-alkoholátot, célszerűen nátrium-etilátot alkalmazunk, de eredményesen alkalmazható valamely alkálifém-ámid, mint például nátriumamid, vagy valamely alkálifém-hibrid, mint például nátriumhidrid is. Az így előállított új spirolakton-származékok a 21-es szénatomon alkoxi-karbonil-csoportot tartalmaznak. E csoport hidrolízisét és dekarboxilezését a találmány szerint valamely szerves oldószerben, előnyösen toluolban víz jelenlétében történő hevítéssel — célszerűen 80—130° C közötti hőmérsékleten, nyomás alatt - végezzük. A találmány szerinti eljárás részét képezik azok az átalakítások is, amikor a spiro-iakton molekulán egy további koniugáit kettőskötést hozunk létre. Ennek előnyös kiviteli módja a 2,2-dimetil-3-oxo- 4-én- típusú spiro-lakton-származékok klóranillal történő oxidációja, mellyel a 6(7)-kettőskötés építhető ki. Ugyancsak a találmány szerinti eljáráshoz tartoznak azok az átalakítások is, amelyekkel a szteránváz 7-es szénatomjára kéntartalmú szubsztituenst viszünk be. E származékokat előnyösen a 2,2-dimetil-3-oxo-szteroid-4,6-dién-l 7S-spiro-laktonokból tiolkarbonsav-addícióval állítjuk elő. Az addíció - a reagens feleslegében való hevítéssel történik. A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületei, a IV általános képletű 2,2-dimetil-szteroid-17S-spiro-oxiránok új vegyületek. E vegyületeket előnyösen a megfelelő 17S-spiro-oxiránokból állíthatjuk elő a szteroií kémiában ismert módszerrel (lásd például Fried, J., Edwards, I. A.: Organic Reactions in Steroid Chemistry, 2. kötet, 92. oldal; V. N. Reinhold Comp., New York., 1972), miszerint metiljodiddal kálium-terc-butilát jelenlétében alacsony hőmérsékleten — előnyösen -30° alatt — metilezzük a fenti vegyületeket. A találmány szerinti eljárással előállított új, szteroid- 17S-spiro-lakton-származékok antímineralokortikoid (aldoszteron-gátló) hatását patkányokon Kagawa szerint (C. M. Kagawa és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 126, 123 (1959)) vizsgáltuk. A 2„ 3., 4, 6. és 15. példa szerinti vegyületek vizsgálata során kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaltuk össze. A kezelés előtt 18 órával a patkányokon mellékveseirtást hajtottunk végre. A tesztanyaggal történő kezeléssel egyidőben aldoszteron-hatást pótló dezoxikortikoszteronacetátot (DOCA) adagoltunk, majd a patkányok vizeletében lángfotometriásan meghatároztuk a Na+- és a K+-tartalmat. Referens anyagként 0,5 mg/állat p.o. dózisban Spironolaktont (17-alfa-karboxietil-17-betahidroxi-7-alfa-acetil-tio-androszt-4-én-3-on-lakton) használtunk. A kiértékelést a log(— 2110) értékek alapján végeztük. K+ Az eredményeket a táblázat tartalmazza. A DOCA mineralokortikoid hatását mindegyik vegyület felfüggesztette. Különösen előnyösnek bizonyult a 2. példa szerinti vegyület, mely elérte a Spironolakton hatékonyságát. 1. táblázat Antímineralokortikoid hatás vizsgálata patkányokon Kagawa szerint A példa száma Dózis mg/állat p. 0. N Vizelet lo8<N‘*?10) K 2. 0,5 8 1,21 3. 0,5 8 0,99 4. 0,5 8 1,06 6, 0,5 6 0,94 15. 0,5 6 0,94 DOCA 28 0,78 Spironolakton 0,5 21 1,21 Megjegyzés: minden kísérleti állat 12,5 pg/állat s.c. DOCA adagolásban részesült, N = állatszám 5 10 10 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
