188986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(acil-amino)-2-oxo-1-(szubsztituált szulfamoil-karbanoil)-azetidinek előállítására
19. példa [3S/Z/1—2—[ ( [1 —12—Amino-4-tiazolil/—2—<[1 —'( [metil—/metil-karbamoil/—szulfamoil 1—karbamoil)—2- —oxo 3 —azetidmil[—amino)—2—oxo—dilidén ]-amino)-oxi]-2-metil-propionsav-dikáliumsó. 900 mg /S/—[ 1 —< [metil—/metil—karbamoil/— -szulfamoil ]-karbamoil)-2-oxo—3-azetidinil]-karbamidsav-benzil-észter-káliumsót /lásd 18.A példa/ hidrogénezünk 30 percig 50 ml vízmentes dimetil—formamidban 450 mg 10%-os palládiumos csontszén jelenlétében. A katalizátort kiszűrjük, és 1 g /Z/-/2-amino—4-tiazoIil/-o:—( [2-/difenil-metoxi/-l ,1—dimetil-2-oxo-etoxl]-imino>-ecetsavat, 100 mg N-hidroxi -benztriazolt és 600 mg diciklohexil—karbodiimidet adunk hozzá keverés közben szobahőmérsékleten. Az oldatot 12 óra múlva lehűtjük 0 °C-ra, és a kivált karbamidot kiszűrjük. Az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot 50 ml etil— acetáttal elkeverve szűrjük. A nyers vegyületet 2 ml anizolban szuszpendáljuk, lehűtjük -5 °C-ra, és 6 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet a 0°C-tne haladja meg. Körülbelül 2 óra múlva 100 ml vízmentes dietil-étert adunk hozzá, és a csapadékot kiszűrjük, dietil—éterrel mossuk, és megszárítjuk. A nyers vegyületet 20 ml vízben oldjuk, és a pH-t 1 n káliumhidroxi-oldattal 6,4-re állítjuk. Fagyasztva szárítás után a nyers káliumsót HP-20 gyantán vízzel eluálva kromatografáljuk, és utána fagyasztva szárítjuk. Kitermelés 400 mg ; olvadáspont 220 °C /bomlás/ 20. példa |3S/Z/]—/2—Amino—4-tiazolil/-a—/metoxi-imino/— —N—[1 — ( [metil—/metil—karbamoil/—szulfamoil]—karbamoil)—2—oxo—3-azetidinil]—acetamid-káliumsó. , 440 mg /S/—[ 1 —< [metil— /metil—karbamoil/— —szulfamoil ]— karbamoil)-2-oxo -3 -azetidinil ] -karbamidsav-benzil-észter-káliumsót /lásd 18. A példa/ ' hidrogénezünk a 6. példában leírtak szerint. A katalizátor eltávolítása után 220 mg /Z/-/2-amino-4-tiazolil/-a-/metoxi-imino/-ecetsavat, 50 mg N-hidroxi—benztriazolt és 250 mg diciklohexil—karbodiimidet adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 12 óra hosszáig keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a .maradékot HP—20 gyantán víz : aceton 19:11 eleggyel eluálva kromatografáljuk. Kitermelés 350 mg fagyasztva szárítással elkülönítve; olvadáspont 192 °C /bomlás/, lás/. 21. példa [3S/Z/] 2- [<[1—/2—Amino—4-tiazolil/—2-< [l-< [ /dimetil- karbamoil/- szulfamoil]- karbamoil)-2- —oxo—3-azetidinil]-amino)-2-oxo-etilidén]-amino)-oxi]—2-me til-propionsav—káliumsó. Aj /S/ [1 —< [/Dimetil-karbamoil/-szulfamoil]-karbamoil)-2 -oxo-3—azetidinil ]-karbamidsav— -benzil-észter-káliumsó. 4,4 g /S/-3-[/benziloxi-karbonil/—amino]— -2-azetidinont szuszpendálunk 150 ml etil—acetát-„ ban, és lehűtjük -15 °C-ra 3,0 g /klór-szulfonil/-izocianátot adunk hozzá, és az elegyet 0 °C-on addi keverjük, amíg tiszta oldatot kapunk. Hozzáadunk 2 g N,N-dímetil—karbamidot és 2 g trietil-amint, és éjszakán^ át ke véljük. A csapadékot kisz űrj ük, és az any alúgo t 2 x 50 ml vízzel, 5o ml 2 n foszforsavoldattal és nátrium-klorid—oldattal mossuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk,és a maradékot 50 ml víz : aceton /1:1 / ekgyben oldjuk. A pH-t 1 n kálium—hidroxid—oldattal 6,5-re állítjuk. Az acctont vákuumban eltávolítjuk, és a vizes oldatot fagyasztva szárítjuk. így 7 g nyersterméket kapunk, amely eléggé tiszta a további műveletekhez. B/ [3S/Z/]-2-[< [l-/2-Amino 4-tiazolil/-2-<• [ l-( [ /dimetil-karbamoilj-szulfamoilj-karbamoil) - — 2 —oxo—3— azetidinil]—amino)- 2 -oxo-etilidén] - -amino)-oxi]-2-nietil-propionsav-káliumsó. 451 mg /S/—[l—( [/dimetil—karbamoil/—szulfamoil]-karbamoil)-2~oxo-3-azetidinil]-karbamldsav—benzil—észter—káliumsót oldunk 50 ml vízmentes dimetil—formamidban, hozzáadunk 200 mg 10%-os palládiumos csontszenet, és 45 percig hidrogént buborékoltatunk át az oldaton. A katalizátort kiszűrjük, és 450 mg /Z/—/2—amino—4—tiazolii/ —oí—( [2—/difenil— -metoxi/ -1,1 -dimetil -2-oxo-etoxi ]-imin o)-ecetsavat, 100 mg N—hidroxi-benztriazolt és 300 mg diciklohexil-karbodiimidet adunk az oldathoz, és az oldatot szobahőmérsékleten 12 óra hosszáig keverjük. A kiváH karbamidot kiszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot HP—20 gyantán víz : aceton 1731 eluálószerrel kromatografáljuk. A 600 mg anyagot, amely a cím szerinti vegyület benzhidril-észtere, fagyasztva szárítással különítjük el. Az anyagot 2 ml anizolban szuszpendáljuk, az elegyet —10 °C-ra hűtjük, és 4 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk hozzá lassan, hogy a hőmérséklet -5 °C fölé ne emelkedjék. Mikor az adagolás befejeződött, az elegyet —5 uC-on még 2—5 óra hosszáig keverjük. A cím szerinti vegyület 100 ml dictil-éter hozzáadására kiválik, kiszűrjük, 5 ml vízben oldjuk, és a pH-t 2 n kálium-hidroxid—oldattal 6,5-re állítjuk. Az oldatot HP-20 gyantán vízzel eluálva kromatografáljuk. Kitermelés 280 mg; olvadáspont 191 °C /bomlás/ 22. példa [3S/Z/]—2-< [(1-/2—Amino-4-tiazolil/-2—[( l-[( [ /3—etil—2—oxo- 1 —imidazolidinil/—karbonil]—szulfamoil >- karbamoil]-2-oxo-3-azetidinil) aniino]-2-oxo-etilidén)-amino]-oxi)-2-metil - propionsav-dikáliumsó. A/ /S/—(í —[ < [/3—Etil-2-oxo-l— imidazolidinii| -karbonil]-szulfamoil )-karbamoil] —2-oxo-3- —azé tidiniD-karbamidsav—benzil—észter—káliumsó. 6,6 g /S/-3-[/benziloxi-karbonil/-amino]—2—azetidiont szuszpendálunk 200 ml vízmentes etil—acetátban, és az elegyet lehűtjük —15 °C-ra. Ezen a . „hőmérsékleten 5 g /klór-szulfonilf-izocianátot adunk ; hozzá keverés közben, és a 0 °C-on addig keverjük, míg tiszta oldatot kapunk /10 perc/. Hozzáadunk 4 g trietil-amint és 5,2 g 3-etil-l-karbamoil-imidazolidin— —2—ont, és a keverést szobahőmérsékleten 12 óra hoszszáig folytatjuk. A reakcióelegyet 2 x 50 ml vízzel, 50 ml 2 n foszforsavval és nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist szárazra pároljuk, a maradékot 150 ml víz : aceton /1:1/ eleggyel oldjuk, és a pH-t 1 n kálium-hidroxid-oldattal 6,5-re állítjuk. Az acetont vákuumban ledesztilláljuk, és a visszamaradó vizes oldatot fagyasztva szárítjuk. A 12,2 g nyers, cím szerinti vegyület eléggé tiszta a további reakciókhoz. B/ [3A/Z/]—2—( [ <1 —/2—Amino—4—tiazolii/—2— 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
