188986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(acil-amino)-2-oxo-1-(szubsztituált szulfamoil-karbanoil)-azetidinek előállítására
1 188 986 2 —[<1 —[< [/3-etil-2-oxo-l-imidazolidinil/-karbonil]—szulfamoil)—karbamoil]—2—oxo—3—azetidin il)— -amino]-2-oxo~etilidén)-amino]-oxi> -2-metil--propionsav-dikáliumsó. ___ 520 mg /S/—<1 —[ < [/3—etil—2—oxo-1— imidazolidinil/ -karbonilj -szulfamoil) -karbamoil ]-2- -oxo-3-azetidinil)-karbamidsav-benzil-észter-kàllumsót hidrogénezünk 40 percig 50 ml vízmentes di• metil-fonnamidban 200 mg 10%-os palládiumos csontszén jelenlétében. A katalizátort kiszűrjük, 460 mg /Z/—/2-amino—4—tiazolil/-«-( [2—/difenil—metoxij— i—1,1—dimetil-2—oxo—etoxi-imino) -ecetsavat 100 mg N—hidroxl-benztriazolt és 300 g diciklohexil—karbodiimidet adunk hozzá, és az oldatot éjszakán keresztül keverj ük. Az oldószert vákuumban le desztilláljuk, és a maradékot etil—acetáttal szuszupendálva szűrjük, felszuszpendáljuk 2 ml anizolban, és —10°C-ra hütjük. Cseppenként hozzáadunk 4 ml trifluor—ecetsavat olyan ütemben, hogy a hőmérséklet -5 °C fölé ne emelkedjék. Ezen a hőmérsékleten további 2 óra hosszáig keverjük. Hozzáadunk 100 ml dietil—étert, utána a csapadékot kiszűrjük, 10 ml vízben oldjuk, a pH-t 1 n kálium— -hidroxid-oldattal 6,5-re állítjuk, és a vizes oldatot HP—20-on vízzel eluálva kromatografáljuk, és a cím : szerinti vegyületet fagyasztva szárítással különítjük el. Kitermelés 250 mg; olvadáspont 245 °C /bomlás/.'. 23. példa [ 3S/Z/1—/2— Amino—4-tiazolil/-«-/etoxi-imino/—( 1— [ {[/3—etil—2—oxo—1-imidazolidiniI/—karbonil]- szulfamoil)-karbamoil]-2-oxo-3-azetidinil )acetamid—káliumsó. 520 mg /S/—<1 —[ < [/3-etil-2-oxo-l-imidazolidinil/ -karbonil ]-szulfamoil)- karbamoil]-2— -oxo-3-azetidiniD-karbamidsav—benzil-észter-káliumsót /lásd 22. A példa/ hidrogénezünk 40 percig 50 ml dimetil-formamidban 200 mg 10%-os palládiu-, jmos csontszén jelenlétében. A katalizátort kiszűrjük, és 230 mg /Z/-/2-amino—4-tiazolil/- a- /etoxi-imino/-ecetsavat, 100 mg N—hidroxi—benztriazolt és 300 mg diciklohexil-karbodiimidet adunk az oldathoz. Az oldatot szobahőmérsékleten 12 óra hosszáig keverjük. Utána az oldószert vákuumban eltávítjuk, és a maradékot etil—acetáttal szuszpendálva szűrjük. A nyerstermék tisztítását HP-20-on víz : aceton /9:1 / eluálószerrel kromatografálva végezzük, és a cím szerinti vegyületet fagyasztva szárítással különítjük el. Kitermelés 420 mg; olvadáspont 125°C. 24. példa [ 3S/Z/J-/2—Amino—4—tíazolil/—N— < l-[ ( [ /3 - -etil-2-oxo-l-imidazolidinil/-karbonil]~szulfamoil>-karbamoil ]-2-oxo -3 -azetidinil)-a-/metoxi/-imi-no/--ecetsav-káliumsó. ___ ____ A 23. példa eljárását követve, de a /Z/-/2- -amino--4-tiazolil/ -a-/etoxi-imino/ -ecetsavat /Z/ -/2-amino -4-tíazolil/-a-/metoxi-itnino/-ecetsavval helyettesítve 400 mg cím szejinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 176°C /bomlás/. 25. példa j3S/R/]—4—Etil-N—(2—[ < 1—[< [/3-etil—2-oxo—1 — 10 -imidazolidinil/-karbonil]-szulfamoil)-karbamoil]-2-oxo-3-azetidinil )-amino]-2-oxo-l -fenil -etil)-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamid-káliumsó. 520 mg /S/—i l-[ { [13—etil—2-oxo-1 -imidazolidinü/ -karbonil]—szulfamoil )-karbamoil]-2— -oxo-3-azetidinil ) -karbamidsav-benzil-észter-káliumsót /lásd 22. A példa/ hidrogénezünk 50 ml dimetil-fomamidban 40 percig 200 mg 10%-os palládiumos csontszén jelenlétében. Szűrés után hozzáadunk 330 mg /R/-«-< f/4—etil—2,3— dioxo— l-piperazinil/-karbonil] -amino )—fenil-ecetsavat, 300 mg diciklohexil—karbodiimidet és 100 mg N-hidroxi-benztriazolt, és az oldatot szobahőmérsékleten 12 óra hosszáig keverjük. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot etil—acetáttal szuszpendálva szűrjük. A nyerstermék tisztítását HP—20 gyantán víz : áceton /9:1/ eluállószerrel kromatografálva végezzük. Kitermelés 480mg; olvadáspont 181 °C /bomlás/. 26. példa [3S/Z/J—/2-Amino—4—tiazolil/-N—( l-[ <[/4—etil— -2 3 -dioxo-1 -piperazin il/—karbonil ]-szulfamoil )— -karbamoil]-2-oxo-3 -azétidinil)-«-/metoxi-imino/-acetamid-káliunrsó. ! A/ /S/—< l—[ <[/—4—Etil—2,3—dioxo—1—pipera-; zinil/—karbonil]—szulfamoil )—karbamoil ]—2—oxo— -3 -azetiûin il )-karbamidsav-benzil-észter-káliumsó. 4,4 g /S/-3-[benziloxi-karbonil/-amino]—2—azetidinont szuszpendálunk 200 ml etil-acetátban, és -15 °C-on keverés közben hozzáadunk 3 g /klór-szulfonil/-izocianátot. Az elegyet 0°C-onl5 percig keverjük, mire tiszta oldatot kapunk. Hozzáadunk 2,5 g trietil-amint és 4 g 4-etil-l-karbamoil-2,3-dioxo—piperazint, és 16 órán keresztül keverjük. Az elegyet 2 x 50 ml vízzel, 50 ml 2 n foszforsav oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot 100 ml aceton: : víz /1:1 / elegyben oldjuk, a pfl-t 6,5-re állítjuk, az acetont ledesztilláljuk, és 8 g nyersterméket különítünk el fagyasztva szárítással. B / [3S/Z/ ] — /2-Amino—4—tiazolil/— a— /metoxi— —imino/-N-< 1—[ ( (/4-etil-2,3-díoxo-l-piperazinil/—karbonil]—szulfamoil )—karbamoil]—2—oxo—3— —azé tidinil)-aa'tamid-káliumsó. 548 mg /S/—<1 —[ < [/-4-etil-23—dioxo—1— _ —piperazinil/ —karbonil ]—szulfamoil) —karbamoil]—2— —oxo—3—azetidiniO-karbamidsav—benzil—észter—káliumsót hidrogénezünk 50 ml dimetil-formamidban 45 percig 270 mg 10%-os palládiumos csontszén jelenlétében. A hidrogénezett oldathoz 210 mg /Z/—/2—aminő-4—tiazolil/-«—/metoxi—imino/—ecetsavat, 50 mg N-hidroxi-benztriazolt és 300 mg diciklohexil-karbodiimidet adunk, és az oldatot 20 C-on 16 óra hoszszáig keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot etil—acetáttal szuszpendálva szűrjük, és a nyers vegyületet HP-20 gyantán víz: aceton /9:1/ elegygyel eluálva kromatografáljuk. Kitermelés: 280 mg. 27. példa [3S/Z/]—2—[ ([2-(l-[ ([/4-Etil-2,3-dioxo-l-piperazinil/-karbonil-szulfarnoil)-karbamoil]-2-oxo— 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
